Badania & Rozwój

PROJEKTY INNOWACYJNE

Ryvu Therapeutics w swoich pracach badawczo-rozwojowych koncentruje się na odkrywaniu i rozwoju innowacyjnych, małocząsteczkowych związków chemicznych o potencjale terapeutycznym w onkologii. Ryvu w badaniach nad własnymi cząsteczkami wykorzystuje różnorodne mechanizmy terapeutyczne ukierunkowane na nowe cele onkologiczne w obszarach regulacji transkrypcji, syntetycznej letalności oraz immuno-onkologii.

Najbardziej zaawansowane projekty Ryvu, RVU120 oraz Dapolsertib znajdują się w fazie badań klinicznych prowadzonych w kilku ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. RVU120 jest pierwszym w swojej klasie, małocząsteczkowym inhibitorem CDK8 o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukemia - AML) i zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic Syndromes – MDS), oraz guzów litych. Projekt znajduje się obecnie w fazie II badań klinicznych u pacjentów z nawrotową/oporną ostrą białaczką szpikową (ang. relapsed/refractory acute myeloid leukemia, r/r AML) w terapii skojarzonej z wenetoklaksem.

Kolejnym programem jest SEL24 (MEN1703), dualny inhibitor kinaz PIM/FLT3, będący w fazie II badań klinicznych u pacjentów z oporną postacią ostrej białaczki szpikowej (AML). Na mocy zawartej umowy licencyjnej projekt jest obecnie rozwijany przez włoską Grupę Menarini.

Pozostałe programy rozwijane przez Ryvu wykorzystują mechanizm syntetycznej letalności jak w przypadku WRN oraz delecji MTAP, lub rozwijane są w obszarze immunoonkologii i koncentrują się na małocząsteczkowych związkach działających jako bezpośredni agoniści STING lub inhibitory HPK1.

  • Projekty Kliniczne
  • Immunoonkologia - współpraca naukowa
  • Syntetyczna Letalność

PROGRAMY
BADAWCZE

RVU120 SEL24
(MEN1703) IO WRN PRMT5

Projekty Kliniczne

  • RVU120

    CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną...

  • Dapolsertib MEN1703 (SEL24)

    Dapolsertib (dawniej MEN1703 (SEL24) jest selektywnym, dualnym inhibitorem kinaz PIM i FLT3 – dwóch enzymów odgrywających istotną rolę w transformacji nowotworowej komórek hematopoetycznych. Dapolsertib jest nowatorskim małocząsteczkowym związkiem wynalezionym przez Ryvu, a następnie licencjonowanym do...

Top Belt

RVU120

CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną cząsteczką RVU120 może być skuteczną metodą leczenia wielu nowotworów, zarówno litych, jak i hematologicznych, w których doszło do zaburzenia mechanizmów regulacji ekspresji genów. Badania funkcjonalne wskazują na kluczową role CDK8 w kontroli takich ścieżek onkogennych JAK/STAT, P53, WNT- β kateniny, NOTCH1, SMAD oraz aktywności autokrynnej i parakrynnej komórek nowotworowych. Udział kinazy CDK8 w mechanizmach hamujących aktywność przeciwnowotworową komórek NK wskazuje również na potencjał inhibitorów CDK8 w terapiach immunoonkologicznych.

W marcu 2019 Federalna Agencja Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych udzieliła zezwalania na rozpoczęcie badania Fazy 1b związku RVU120 u pacjentów chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML) oraz zespołach mielodysplastycznych wysokiego ryzyka (HR-MDS). Pierwsze podanie związku choremu zostało ogłoszone we wrześniu 2019.

W marcu 2020 roku, Spółka otrzymała od amerykańskiego regulatora – FDA (ang. Food and Drug Administration) informacje, że cząsteczka RVU120 (SEL120) może uzyskać status leku sierocego (ang. Orphan Drug Designation, ODD).

W czerwcu 2021 roku, podczas konferencji EHA 2021, zaprezentowano pierwsze dane z badania fazy I na etapie eskalacji dawki, gdzie zaobserwowano korzystny profil bezpieczeństwa oraz dwie klinicznie istotne odpowiedzi u pierwszych pięciu leczonych pacjentów z AML (ostra białaczka szpikowa) i MDS (zespół mielodysplastyczny), w tym jedną odpowiedź całkowitą (ang. complete response, CR) i jedną odpowiedź erytroidalną (ang. erythroid response).

Ponadto RVU120 (SEL120) wykazał skuteczność jako monoterapia w wielu modelach guzów litych. W 25 sierpnia 2021, podano pierwszą dawkę RVU120 (SEL120) pierwszemu pacjentowi w ramach badania klinicznego fazy I/II w nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzach litych.

PODSUMOWANIE:

  • RVU120 to selektywny inhibitor CDK8/CDK19 w fazie I badan klinicznych w AML oraz HR-MDS, oraz w fazie I/II w nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzach litych
  • RVU120 skutecznie hamuje aktywność CDK8 i jest wysoce efektywny w przedklinicznych modelach ostrych białaczek in vitro i in vivo
  • Inhibicja CDK8 wpływa na ekspresję kluczowych genów w procesie różnicowania hematopoetycznego oraz hamuje onkogenne programy transkrypcyjne w komórkach nowotworowych
  • Kinazy CDK8 oraz CDK19 są również nowymi celami białkowymi w terapii nowotworów piersi oraz prostaty
  • Nie ma konkurencyjnych inhibitorów CDK8/CDK19 aktywnie testowanych w badaniach klinicznych

STRATEGIA RYVU:

  • RVU120 jest selektywnym oraz doustnie biodostępnym inhibitorem CDK8/CDK19 na etapie klinicznym
  • Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w Fazie Ib w badaniu AML/HR-MDS nastąpiło w sierpniu 2019
  • Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w Fazie I/II w badaniu guzów litych nastąpiło w sierpniu 2021
  • Pierwsze podanie RVU120 w skojarzeniu z wenetoklaksem pacjentowi w ramach Fazy II RIVER-81 w leczeniu nawrotowej/opornej ostrej białaczki szpikowej w styczniu 2024
  • RVU120 wykazuje wysoką skuteczność, w tym kompletne remisje w przedklinicznych modelach AML
  • Efektywność przeciwnowotworowa RVU120 związana jest z indukcją śmierci komórkowej oraz procesów różnicowania w komórkach białaczkowych
  • Potwierdzone silne efekty synergistyczne przy podawaniu skojarzonym z lekami oraz kandydatami na leki w przedklinicznych modelach białaczek
  • Hamowanie specyficznych markerów aktywności CDK8/CDK19 koreluje z efektywnością przeciwnowotworową w stężeniach nisko- nM in vitro oraz in vivo
  • RVU120 specyficznie wpływa na ekspresję genów zależnych od CDK8/19 w komórkach nowotworowych in vitro i in vivo
  • Analizy bioinformatyczne danych NGS (RNAseq, ChIPseq) pozwalają powiązać mechanizm działania z wrażliwością komórek nowotworowych na RVU120
  • Specyficzną aktywność przeciwnowotworową RVU120 wykazano również w komórkach nowotworowych raka sutka, jelita grubego, guzach Wilmsa oraz chłoniakach in vitro oraz in vivo
  • Działanie synergistyczne z przeciwciałami PD1 hamującymi immunologiczne punkty kontrolne in vivo
  • Potwierdzona przedklinicznie skuteczność RVU120 w modelach rzadkiej, genetycznie determinowanej anemii Diamond- Blackfann, manifestująca się zwiększonym poziomem hemoglobiny oraz retykulocytów in vivo
  • Projekt wspierany finansowo i merytorycznie przez The Leukemia & Lymphoma Society

  • STYCZEŃ 2024

    Pierwsze podanie RVU120 w skojarzeniu z wenetoklaksem pacjentowi w ramach Fazy II RIVER-81 w leczeniu nawrotowej/opornej ostrej białaczki szpikowej.

  • CZERWIEC 2023

    Zaktualizowane dane kliniczne przedstawione podczas konferencji EHA 2023 wykazują korzystny profil bezpieczeństwa oraz obiecujące dowody aktywności przeciwbiałaczkowej RVU120 jako monoterapii u pacjentów z AML i HR-MDS. Podczas kongresu zostały również zaprezentowane dane przedkliniczne z badania RVU120 w terapii skojarzonej z inhibitorem JAK1/2, Ruxolitinibem (RUX) w modelach chorób mieloproliferacyjnych (MPN).

  • GRUDZIEŃ 2022

    Nowe dane zaprezentowane podczas konferencji ASH 2022, wskazują, że podanie związku RVU120, jako monoterapii, wykazało jedną odpowiedź całkowitą, cztery redukcje blastów oraz cztery odpowiedzi erytroidalne i/lub odpowiedzi płytkowe u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (HR-MDS)

  • PAŹDZIERNIK 2022

    Zaktualizowane dane z etapu eskalacji dawki badania fazy I/II RVU120 przedstawione podczas konferencji ENA 2022, wskazują na stabilizację choroby u czterech pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

  • CZERWIEC 2022

    Prezentacja klinicznie istotnych korzyść z zastosowania RVU120 w monoterapii podczas kongresu EHA 2022: całkowita remisja u pacjenta z ostrą białaczką szpikową z mutacjami w genach DNMT3A/NPM1; ponad 18-miesięczna terapia u pacjenta z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka z mutacją w genie DNMT3A; stabilizacja choroby z redukcją komórek blastycznych u trzech dodatkowych pacjentów

  • GRUDZIEŃ 2021

    Aktualizacja danych klinicznych RVU120 podczas konferencji ASH 2022: całkowita odpowiedź u pacjenta z nawrotową lub oporną postacią ostrej białaczki szpikowej, odpowiedź erytroidalna u pacjenta z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka oraz korzystny profil bezpieczeństwa RVU120, bez toksyczności ograniczającej dawkę lub poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem

  • SIERPIEŃ 2021

    Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w ramach fazy I/II w terapii nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzów litych

  • CZERWIEC 2021

    Prezentacja pierwszych pozytywnych danych klinicznych fazy I dla RVU120 podczas konferencji EHA 2021

Postery Ryvu:

AACR-NCI-EORTC International Conference (ENA) 2024, October 23-25, 2024

  • Phase I/II trial of RVU120, a CDK8/CDK19 inhibitor in patients with relapsed/refractory metastatic or advanced solid tumors

    PDF Download

European Hematology Association (EHA) Congress, June 13 -16, 2024

  • RVU120, a first-in-class CDK8 inhibitor for the treatment of relapsed/refractory AML and high-risk MDS: preliminary results from two ongoing studies.

    PDF Download

  • Synergistic potential of RVU120, a first-in-class CDK8/CDK19 inhibitor, with venetoclax in AML: preclinical and initial clinical insights.

    PDF Download

  • CDK8/19 Inhibition: A Promising Therapeutic Strategy in Myeloproliferative Neoplasms.

    PDF Download

American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting, April 5-10, 2024

  • Combination JAK1/2 and CDK8/19 inhibition demonstrates enhanced efficacy in myeloproliferative neoplasms.

    PDF Download
See More

DODATKOWE INFORMACJE:

PUBLIKACJE:

  • Philip, Stephen, Malika Kumarasiri, Theodosia Teo, Mingfeng Yu, and Shudong Wang, ‘Cyclin-Dependent Kinase 8: A New Hope in Targeted Cancer Therapy?’, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, acs.jmedchem.7b00901  https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00901
  • Roninson, Igor B., Balázs Győrffy, Zachary T. Mack, Alexander A. Shtil, Michael S. Shtutman, Mengqian Chen, and others, ‘Identifying Cancers Impacted by CDK8/19’, Cells, 8 (2019), 821  https://doi.org/10.3390/cells8080821
  • Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Katarzyna Wiklik, and Krzysztof Brzózka, ‘CDK8 Kinase–An Emerging Target in Targeted Cancer Therapy.’, Biochimica et Biophysica Acta, 1854 (2015), 1617–29  https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2015.05.011

PUBLIKACJE NAUKOWE:

  • Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Eliza Żyłkiewicz, Agnieszka Dreas, Katarzyna Wiklik, Aniela Gołas, and others, ‘SEL120-34A Is a Novel CDK8 Inhibitor Active in AML Cells with High Levels of Serine Phosphorylation of STAT1 and STAT5 Transactivation Domains’, Oncotarget, 8 (2017), 33779–95 https://doi.org/10.18632/oncotarget.16810
  • Nitulescu, Ioana I., Sara C. Meyer, Qiang Jeremy Wen, John D. Crispino, Madeleine E. Lemieux, Ross L. Levine, and others, ‘Mediator Kinase Phosphorylation of STAT1 S727 Promotes Growth of Neoplasms With JAK-STAT Activation’, EBioMedicine, 26 (2017), 112–25 https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.11.013
  • Pelish, Henry E, Brian B Liau, Ioana I Nitulescu, Anupong Tangpeerachaikul, Zachary C Poss, Diogo H Da Silva, and others, ‘Mediator Kinase Inhibition Further Activates Super-Enhancer-Associated Genes in AML.’, Nature, 2015 https://doi.org/10.1038/nature14904
  • Xu, Dazhi, Chien-Feng Li, Xian Zhang, Zhaohui Gong, Chia-Hsin Chan, Szu-Wei Lee, and others, ‘Skp2-MacroH2A1-CDK8 Axis Orchestrates G2/M Transition and Tumorigenesis.’, Nature Communications, 6 (2015), 6641 https://doi.org/10.1038/ncomms7641
  • McDermott, Martina S.J., Alexander A. Chumanevich, Chang Uk Lim, Jiaxin Liang, Mengqian Chen, Serena Altilia, and others, ‘Inhibition of CDK8 Mediator Kinase Suppresses Estrogen Dependent Transcription and the Growth of Estrogen Receptor Positive Breast Cancer’, Oncotarget, 8 (2017), 12558–75 https://doi.org/10.18632/oncotarget.14894
  • Hsieh, Robert W, Angera H Kuo, Ferenc A Scheeren, Mark A Zarnegar, Shaheen S Sikandar, Jane Antony, and others, ‘CDK19 Is a Regulator of Triple-Negative Breast Cancer Growth’, BioRxiv, 2018 https://doi.org/https://doi.org/10.1101/317776
  • Bra gelmann, J., N. Klu mper, Anne Offermann, A. von Ma ssenhausen, D. Bo hm, M. Deng, and others, ‘Pan-Cancer Analysis of the Mediator Complex Transcriptome Identifies CDK19 and CDK8 as Therapeutic Targets in Advanced Prostate Cancer’, Clinical Cancer Research, 2016 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0094
  • Witalisz-Siepracka, Agnieszka, Dagmar Gotthardt, Michaela Prchal-Murphy, Zrinka Didara, Ingeborg Menzl, Daniela Prinz, and others, ‘NK Cell-Specific CDK8 Deletion Enhances Antitumor Responses’, Cancer Immunology Research, 2018, canimm.0183.2017 https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-17-0183

 

DLA PACJENTÓW

  • disease
  • intervention
  • study
  • title
  • status
  • learn more
  • Ostra białaczka szpikowa
  • RVU120
  • CLI 120
  • Faza 1b badania RVU120 u pacjentów cierpiących na ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (HR-MDS)
  • Rekrutacja zakończona
  • O badaniu
  • Guzy lite
  • RVU120
  • AMNYS-51
  • Badanie fazy I/II w nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzach litych
  • Rekrutacja
  • O badaniu
  • AML/HR-MDS
  • RVU120
  • RIVER-52
  • Wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne leku RVU120 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka lub ostrą białaczką szpikową z mutacją NPM1 lub bez niej (RIVER-52)
  • Rekrutacja wstrzymana
  • O badaniu
  • AML/HR-MDS
  • RVU120 + venetoclax
  • RIVER-81
  • Wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne polegające na ustalaniu dawki w celu oceny bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i skuteczności klinicznej RVU120 w skojarzeniu z wenetoklaksem u uczestników chorych na ostrą białaczkę szpikową, u których wcześniejsze leczenie Ventoclaxem i środkiem hipometylującym zakończyło się niepowodzeniem (RIVER-81)
  • Rekrutacja
  • O badaniu
Bottom Belt
Top Belt

Dapolsertib MEN1703 (SEL24)

Dapolsertib (dawniej MEN1703 (SEL24) jest selektywnym, dualnym inhibitorem kinaz PIM i FLT3 – dwóch enzymów odgrywających istotną rolę w transformacji nowotworowej komórek hematopoetycznych. Dapolsertib jest nowatorskim małocząsteczkowym związkiem wynalezionym przez Ryvu, a następnie licencjonowanym do Grupy Menarini. Na mocy globalnej umowy licencyjne zawartej w marcu 2017 r. Menarini pozostaje wyłączonym sponsorem badania.

Dapolsertib został początkowo rozwijany w ostrej białaczce szpikowej (AML).

We wrześniu 2023, Ryvu ogłosiło, że Grupa Menarini rozszerzy zakres rozwoju programu poprzez rozpoczęcie nowego badania klinicznego fazy II w nawrotowym/opornym chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (ang. Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL). Ponadto, będą kontynuowane badania translacyjne, które mogą być podstawą do rozpoczęcia badań klinicznych w nowych wskazaniach hematologicznych.

Celem badania fazy II jest ocena aktywności dapolsertibu, jako monoterapii oraz w skojarzeniu ze standardową terapią w DLBCL. Badanie zostanie zainicjowane w oparciu o silną aktywność MEN1703 obserwowaną w przedklinicznych modelach chłoniaka.

Ponadto, zakończone zostało badanie kliniczne fazy II dapolsertibu w nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczce szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukemia, AML), w tym kohorta pacjentów z AML z mutacją IDH. Badania potwierdziły akceptowalny profil bezpieczeństwa oraz wczesne oznaki aktywności MEN1703 w monoterapii.

W oparciu o dostępne dane, dalszy rozwój dapolsertibu będzie kontynuowany w DLBCL oraz potencjalnie w dodatkowych wskazaniach, w oparciu o korzystne dane przedkliniczne. Jednocześnie, biorąc pod uwagę aktualne wyniki oraz otoczenie konkurencyjne, dalszy rozwój w obszarze AML nie będzie traktowany priorytetowo.

Na podstawie zmienionej umowy, Ryvu stanie się partnerem operacyjnym odpowiedzialnym za prowadzenie badania klinicznego na rzecz Menarini. Jednocześnie, Menarini będzie nadal ponosić wszystkie koszty badań i rozwoju,

PODSUMOWANIE:

  • Dapolsertib to selektywny, dostępny po podaniu doustnym, dualny inhibitor kinaz PIM oraz FLT3, w którym z sukcesem zakończona została faza I badania klinicznego u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (NCT03008187)
  • Kinazy PIM oraz FLT3 odgrywają kluczową rolę w procesie powstawania ostrej białaczki szpikowej
  • Dualny mechanizm działania stwarza potencjał dla szerszej aktywności terapeutycznej oraz długotrwałych odpowiedzi, czego brakuje w przypadku selektywnych inhibitorów FLT3
  • Potencjał w leczeniu pacjentów, którzy mają nawrót choroby po leczeniu selektywnymi inhibitorami FLT3 – kinazy PIM są w dużym stopniu odpowiedzialne za rozwój oporności na inhibitory FLT3
  • Kinazy PIM odgrywają również rolę w procesie nowotworzenia w przypadku innych nowotworów w tym chłoniaków i guzów litych
  • Dapolsertib, nowatorski małocząsteczkowy związek został odkryty i rozwinięty przez Ryvu aż do momentu rozpoczęcia badania Fazy Ii podania pierwszemu pacjentowi w marcu 2017 r.
  • Faza I (tzw. etap eskalacji dawki), której celem było ustalenie rekomendowanej dawki, została z sukcesem zakończona w marcu 2020 r.
  • Globalna umowa licencyjna z Menarini została zawarta w marcu 2017 r.
  • Grupa Menarini posiada wyłączne prawo do dalszych badań, rozwoju, wytwarzania oraz komercjalizacji związku dapolsertib.
  • Ryvu będzie odpowiedzialne za prowadzenie badania klinicznego na rzecz Menarini w zaawansowanym DLBCL

  • WRZESIEŃ 2023

    Rozszerzenie rozwoju dapolsertibu poprzez rozpoczęcie nowego badania fazy II w nawrotowym/opornym chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL).

  • CZERWIEC 2022

    Obiecująca skuteczność dapolsertibu z dodatkowej ekspansji kohorty badania klinicznego, prowadzonego wśród pacjentów z ostrą białaczką szpikową z mutacjami w genach IDH, zaprezentowana podczas kongresu EHA 2022.

  • GRUDZIEŃ 2021

    Nowe dane fazy II dla projektu dapolsertibu zaprezentowane podczas konferencji ASH 2021. Wyniki badań farmakodynamicznych oraz profilowania genomowego związku MEN1703 (SEL24).

  • LISTOPAD 2021

    Przyznanie przez FDA możliwość uzyskania status leku sierocego (ang. Orphan Drug Designation, ODD) w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową

  • CZERWIEC 2021

    Prezentacja pozytywnych wyników z drugiej części badania - ekspansji kohorty na poziomie dawki rekomendowanej - podczas konferencji EHA 2021

  • WRZESIEŃ 2020

    Dapolsertib podany pierwszemu pacjentowi w Europie w ramach badania II fazy klinicznej

Ryvu poster publications:

American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting, April 5-10, 2024

  • MEN1703/SEL24 exhibits promising antitumoral activity in preclinical models of myelofibrosis both as a single agent and combined with ruxolitinib.

    PDF Download

AACR-NCI-EORTC International Conference (ENA) 2023, October 11-15, 2023

  • MEN1703/SEL24, A Potent PIM Inhibitor, Demonstrates Promising Anti-Tumor Activity in Activated B Cell Like DLBCL, Mantle Cell Lymphoma and Marginal Zone Lymphoma Cells

    PDF Download

American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, December 10 –13, 2022

  • PIM Inhibition by SEL24 (MEN1703) Combines Synergistically with gilteritinib in FLT3-ITD Preclinical Models of Acute Myeloid Leukemia

    PDF Download

  • Super-enhancer-driven PIM Kinase Upregulation in Multiple Myeloma Maintains the Plasma Cell-specific Oncogenic and Microenvironmental Circuits and Can Be Efficiently Targeted by the Pan-PIM Inhibitor MEN1703

    PDF Download

  • PIM Kinases Regulate Super-Enhancer-Dependent Gene Expression In Diffuse Large B-Cell Lymphoma

    PDF Download

  • MEN1703-mediated PIM kinases inhibition impairs protumoral and immunosuppressive phenotype and functions of macrophages in classical Hodgkin Lymphoma

    PDF Download
See More

DODATKOWE INFORMACJE:

PUBLIKACJE:

  • PIM kinase inhibition: co-targeted therapeutic approaches in prostate cancer Published: 31 January 2020, Sabina Luszczak, Christopher Kumar, Vignesh Krishna Sathyadevan, Benjamin S. Simpson, Kathy A. Gately, Hayley C. Whitaker & Susan Heavey
    Signal Transduction and Targeted Therapy volume 5, Article number: 7 (2020)
    https://www.nature.com/articles/s41392-020-0109-y
  • J Cancer Prev. 2018 Sep; 23(3): 109–116. doi: 10.15430/JCP.2018.23.3.109
    PIM Kinase as an Executional Target in Cancer
    Xinning Zhang, Mengqiu Song, Joydeb Kumar Kundu, Mee-Hyun Lee and Zhen-Zhen Liu
  • Bioinformation. 2019; 15(1): 40–45. doi: 10.6026/97320630015040
    A review on PIM kinases in tumors. Housna Arrouchi,1 Wiame Lakhlili,1,* and Azeddine Ibrahimi1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6651028
  • Science Advances 18 Sep 2015: Vol. 1, no. 8, e1500221; DOI: 10.1126/sciadv.1500221
    Pim kinases modulate resistance to FLT3 tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD acute myeloid leukemia
    Alexa S. Green, Thiago T. Maciel, Marie-Anne Hospital, Chae Yin, Fetta Mazed, Elizabeth C. Townsend1, Sylvain Pilorge, Mireille Lambert, Etienne Paubelle, Arnaud Jacquel, Florence Zylbersztejn, Justine Decroocq, Laury Poulain, Pierre Sujobert, Nathalie Jacque, Kevin Adam, Jason C. C. So, Olivier Kosmider , Patrick Auberger, Olivier Hermine, David M. Weinstock1, Catherine Lacombe, Patrick Mayeux, Gary J. Vanasse, Anskar Y. Leung, Ivan C. Moura,†, Didier Bouscary,† and Jerome Tamburini,†,‡
  • Leukemia volume 34, pages682–696(2020) FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: ten frequently asked questions. Ahmad I. Antar, Zaher K. Otrock, Elias Jabbour, Mohamad Mohty & Ali Bazarbachi. https://www.nature.com/articles/s41375-019-0694-3
  • Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 133 (2018) FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. Mei Wu, Chuntuan Li & Xiongpeng Zhu.
    https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0675-4

PUBLIKACJE NAUKOWE:

  • Oncotarget. 2018 Mar 30; 9(24): 16917–16931. doi: 10.18632/oncotarget.24747
    A novel, dual pan-PIM/FLT3 inhibitor SEL24 exhibits broad therapeutic potential in acute myeloid leukemia
    Wojciech Czardybon, Renata Windak, Aniela Gołas, Michał Gałęzowski, Aleksandra Sabiniarz, Izabela Dolata, Magdalena Salwińska, Paweł Guzik, Magdalena Zawadzka, Ewelina Gabor-Worwa, Bożena Winnik, Małgorzata Żurawska, Ewa Kolasińska, Ewelina Wincza, Marta Bugaj, Monika Danielewicz, Eliza Majewska, Milena Mazan, Grzegorz Dubin, Monika Noyszewska-Kania, Ewa Jabłońska, Maciej Szydłowski, Tomasz Sewastianik, Bartosz Puła, Anna Szumera-Ciećkiewicz, Monika Prochorec-Sobieszek, Elżbieta Mądro, Ewa Lech-Marańda, Krzysztof Warzocha, Jerome Tamburini, Przemysław Juszczyński, and Krzysztof Brzózka
  • J Cell Mol Med. 2018 Jul;22(7):3548-3559 Microenvironment-induced PIM kinases promote CXCR4-triggered mTOR pathway required for chronic lymphocytic leukaemia cell migration.
    Białopiotrowicz E, Górniak P, Noyszewska-Kania M, Puła B, Makuch-Łasica H, Nowak G, Bluszcz A, Szydłowski M, Jabłonska E, Piechna K, Sewastianik T, Polak A, Lech-Marańda E, Budziszewska BK, Wasylecka-Juszczyńska M, Borg K, Warzocha K, Czardybon W, Gałęzowski M, Windak R, Brzózka K, Juszczyński P.
  • Blood. 2017 Sep 21;130(12):1418-1429 Expression of PIM kinases in Reed-Sternberg cells fosters immune privilege and tumor cell survival in Hodgkin lymphoma
    Szydłowski M, Prochorec-Sobieszek M, Szumera-Ciećkiewicz A, Derezińska E, Hoser G, Wasilewska D, Szymańska-Giemza O, Jabłońska E, Białopiotrowicz E, Sewastianik T, Polak A, Czardybon W, Gałęzowski M, Windak R, Zaucha JM, Warzocha K, Brzózka K, Juszczyński P.

  • disease
  • intervention
  • study
  • title
  • status
  • learn more
  • Ostra białaczka szpikowa
  • Dapolsertib
  • Menarini Group
  • Faza I/II badania SEL24/MEN1703 u pacjentów cierpiących na ostrą białaczką szpikową (AML)
  • Rekrutacyjny
  • clinicaltrials.gov
Bottom Belt

Syntetyczna letalność

Jednym z wyzwań w rozwoju nowych leków jest ograniczona liczba celów białkowych, które są jednocześnie ściśle powiązane z etiologią choroby i podatne na celowanie związkami małocząsteczkowymi. W ramach projektów wykorzystujących zjawisko syntetycznej letalności identyfikowane są nowe cele białkowe i mechanizmy wrażliwości komórek nowotworach, które można wykorzystać terapeutycznie.

Związki syntetycznie letalne selektywnie zabijają komórki nowotworowe charakteryzujące się ściśle określoną cechą genetyczną, epigenetyczną, bądź metaboliczną, oszczędzając komórki niezmienione.

  • MTA-KOOPERATYWNE INHIBITORY PRMT5

    Delecja lokusu 9p21 jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych powiązanych z nowotworami u ludzi. Oprócz supresora nowotworu CDKN2A, lokus 9p21 zawiera gen kodujący fosforylazę metylotioadenozyny (MTAP), jedyny enzym zdolny do degradacji metylotioadenozyny (MTA). Nagromadzenie MTA...

Top Belt

MTA-KOOPERATYWNE INHIBITORY PRMT5

Delecja lokusu 9p21 jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych powiązanych z nowotworami u ludzi. Oprócz supresora nowotworu CDKN2A, lokus 9p21 zawiera gen kodujący fosforylazę metylotioadenozyny (MTAP), jedyny enzym zdolny do degradacji metylotioadenozyny (MTA). Nagromadzenie MTA w komórkach z delecją MTAP powoduje częściowe zahamowanie aktywności metylacyjnej PRMT5 (metylotransferazy argininowej 5), co nie zachodzi w zdrowych komórkach. PRMT5 związany z MTA sprawia, że ​​komórki nowotworowe są podatne na dalsze hamowanie jego aktywności przez leki małocząsteczkowe, co prowadzi do śmierci komórki. Tak więc kompleks PRMT5-MTA tworzy nowy syntetycznie letalny cel molekularny w leczeniu guzów z delecją MTAP i daje nadzieję na opracowanie terapii celowanej dla ogromnej populacji pacjentów onkologicznych (do 15%).

 

KLUCZOWE FAKTY:

  • Ko-delecję MTAP można zaobserwować w 80-90% wszystkich guzów z homozygotyczną delecją CDKN2A, co stanowi 10-15% wszystkich ludzkich nowotworów.
  • Wiele z tych typów nowotworów, takich jak niedrobnokomórkowy rak płuc, rak trzustki czy glejak (GBM) wiąże się ze złymi rokowaniami, co stanowi istotną niezaspokojoną potrzebę medyczną

 

MECHANIZM DZIAŁANIA:

STRATEGIA RYVU:

  • Drobnocząsteczkowe, MTA-kooperatywne inhibitory PRMT5, celujące w komórki z delecją MTAP
  • Związki selektywnie hamują żywotność komórek rakowych z delecją MTAP, nie wpływając jednocześnie na zdrowe komórki

 

PUBLIKACJE:

Mavrakis et al., Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1208-13. doi: 10.1126/science.aad5944.

Kryukov et al., MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1214-8. doi: 10.1126/science.aad5214

Marjon et al., MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis. Cell Rep. 2016 Apr 19;15(3):574-587. doi: 10.1016/j.celrep.2016.03.043

Bottom Belt

Nowe cele molekularne

Oprócz ujawnionych programów Ryvu pracuje nad nowymi celami terapeutycznymi z zakresu immunoonkologii oraz syntetycznej letalności.

W rozwoju kolejnych związków Ryvu wykorzystuje nowatorskie podejście do odkrywania leków, łącząc wewnętrznie rozwiniętą wiedzę specjalistyczną z nowymi wyrafinowanymi narzędziami i technologiami w celu identyfikacji związków małocząsteczkowych o korzystnych profilach i aktywności.

Współpraca naukowa

W listopadzie 2022 roku Ryvu Therapeutics i BioNTech nawiązały współpracę w zakresie rozwoju kilku programów badawczych, której celem jest opracowanie małocząsteczkowych związków modulujących aktywność układu odpornościowego. BioNTech i Ryvu będą wspólnie prowadzić projekty badawcze, których celem jest opracowanie małocząsteczkowych związków w ramach rozwoju kilku programów ukierunkowanych na cele terapeutyczne wskazane przez firmę BioNTech, skupionych głównie na modulacji immunologicznej w onkologii, z potencjalnym zastosowaniem w innych obszarach chorobowych.

Celem wieloletniej współpracy z Merck KGaA, która trwa od roku 2013, jest opracowanie nowych leków onkologicznych działających na określone przez partnerów cele biologiczne związane z zaburzonymi szlakami metabolicznymi w komórkach nowotworowych.
Zależność od określonych szlaków metabolicznych jest cechą różnych rodzajów raka, dlatego celowanie w tę podatność daje wiele potencjalnych zastosowań w szerokim zakresie populacji pacjentów.
Podczas trwającej od wielu lat współpracy firmy osiągnęły kilka kamieni milowych, złożyły wspólnie wnioski patentowe, a także publikowały dane z prowadzonych programów na międzynarodowych konferencjach.

W 2022 roku pomiędzy Ryvu i Exelixis zawarta została umowa licencyjna na wyłączność, skupiająca się na opracowywaniu nowatorskich terapii przeciwnowotworowych opartych na agonistach STING (STimulator of INterferon Genes). Umowa poszerza portfolio produktów bioterapeutycznych Exelixis poprzez połączenie opatentowanych przez Ryvu małocząsteczkowych agonistów STING, wiedzę spółki z zakresu biologii białka STING z wiedzą ekspercką i zasobami spółki Exelixis w zakresie inżynierii przeciwciał, technologii koniugatów lek-przeciwciało (ang. antibody-drug conjugate, ADC) oraz potwierdzonym doświadczeniem w opracowywaniu terapii onkologicznych i ich komercjalizacji.

Publikacje

AACR-NCI-EORTC International Conference (ENA) 2024, October 23-25, 2024

  • Phase I/II trial of RVU120, a CDK8/CDK19 inhibitor in patients with relapsed/refractory metastatic or advanced solid tumors

    PDF Download

  • Discovery of novel MTA-cooperative PRMT5 preclinical candidate as targeted therapeutics for MTAP-deleted cancers

    PDF Download

  • Discovery of WRN inhibitors as targeted therapy in the treatment of microsatellite unstable (MSI-H) tumors

    PDF Download

  • Exploring Synthetic Lethality and Novel Drug Combinations in Patient-Derived Cells

    PDF Download

European Hematology Association (EHA) Congress, June 13 -16, 2024

  • RVU120, a first-in-class CDK8 inhibitor for the treatment of relapsed/refractory AML and high-risk MDS: preliminary results from two ongoing studies.

    PDF Download

  • Synergistic potential of RVU120, a first-in-class CDK8/CDK19 inhibitor, with venetoclax in AML: preclinical and initial clinical insights.

    PDF Download

  • CDK8/19 Inhibition: A Promising Therapeutic Strategy in Myeloproliferative Neoplasms.

    PDF Download

American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting, April 5-10, 2024

  • Discovery of novel MTA-cooperative PRMT5 inhibitors as targeted therapeutics for MTAP-deleted cancers

    PDF Download

  • Discovery of WRN inhibitors as targeted therapy in the treatment of microsatellite unstable (MSI-H) tumors

    PDF Download

  • A Comprehensive Platform for Identification of KRAS-specific Synthetic Lethal Targets using Patient-Derived Cells

    PDF Download

  • MEN1703/SEL24 exhibits promising antitumoral activity in preclinical models of myelofibrosis both as a single agent and combined with ruxolitinib.

    PDF Download

  • Combination JAK1/2 and CDK8/19 inhibition demonstrates enhanced efficacy in myeloproliferative neoplasms.

    PDF Download

American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, December 9 –12, 2023

  • Safety and Efficacy Results from CLI120-001 a Phase 1 Study in RR-AML and HRMDS: Update from Higher Dose Levels

    PDF Download

  • Preclinical and Clinical Evidence for Erythroid-Stimulating Activity of RVU120 CDK8/19 Inhibitor in AML and MDS

    PDF Download

  • Novel Clinically Useful Inhibitor of Mediator Complex, RVU120, Relieves Differentiation Block in MDS/AML

    PDF Download

  • Targeting CDK8/CDK19 to Disrupt Leukemic Stem Cell-like Population in Acute Myeloid Leukemia: Exploring RVU120 As a Promising Frontline Therapy

    PDF Download

  • Mediator Kinase/CDK8 Inhibition as a Strategy to Improve FLT3 Inhibitor Activity in Acute Myeloid Leukemia

    PDF Download
See More