Badania & Rozwój

PROJEKTY INNOWACYJNE

Ryvu Therapeutics w swoich pracach badawczo-rozwojowych koncentruje się na odkrywaniu i rozwoju innowacyjnych, małocząsteczkowych związków chemicznych o potencjale terapeutycznym w onkologii. Programy Ryvu badań nad własnymi cząsteczami, które wykorzystują różnorodne mechanizmy terapeutyczne ukierunkowane na nowe cele onkologiczne w obszarach regulacji transkrypcji, syntetycznej letalności, immuno-onkologii i immunometabolizmu.

Najbardziej zaawansowane projekty Ryvu, SEL120 oraz SEL24/MEN1703 znajdują się w fazie badań klinicznych prowadzonych w kilku ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. SEL120 jest pierwszym w swojej klasie, małocząsteczkowym inhibitorem CDK8 o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukemia - AML) i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka (ang. High-Risk Myelodysplastic Syndromes – HR-MDS).

Kolejnym programem jest SEL24/MEN1703, dualny inhibitor kinaz PIM/FLT3, będący w fazie I/II badań klinicznych u pacjentów z oporną postacią ostrej białaczki szpikowej (AML). Na mocy zawartej umowy licencyjnej projekt jest obecnie rozwijany przez włoską Grupę Menarini.

Pozostałe programy rozwijane przez Ryvu ukierunkowane są na na białka SMARCA2 (inaczej BRM) w komórkach nowotworowych, a także koncentrują się na dualnych antagonistach receptorów adenozynowych A2A/A2B, małocząsteczkowych związkach działających jako bezpośredni agoniści STING

  • Projekty
    Kliniczne
  • Immunoonkologia
    & Immunometabolizm
  • Syntetyczna
    Letalność

PROGRAMY
BADAWCZE

SEL120 SEL24/
MEN1703 A2A/A2B STING HPK1 SMARCA2/
BRM MTAP
DELETIONS

Projekty Kliniczne

  • SEL120

    CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną...

  • SEL24/MEN1703

    SEL24/MEN1703 jest odkrytym i rozwiniętym przez Ryvu Therapeutics, licencjonowanym do Grupy Menarini dualnym inhibitorem kinaz PIM oraz FLT3, odgrywających kluczową rolę w procesie powstawania ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukemia – AML). SEL24/MEN1703 jest...

Top Belt

SEL120

CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną cząsteczką SEL120 może być skuteczną metodą leczenia wielu nowotworów, zarówno litych, jak i hematologicznych, w których doszło do zaburzenia mechanizmów regulacji ekspresji genów. Badania funkcjonalne wskazują na kluczową role CDK8 w kontroli takich ścieżek onkogennych JAK/STAT, P53, WNT- β kateniny, NOTCH1, SMAD oraz aktywności autokrynnej i parakrynnej komórek nowotworowych. Udział kinazy CDK8 w mechanizmach hamujących aktywność przeciwnowotworową komórek NK wskazuje również na potencjał inhibitorów CDK8 w terapiach immunoonkologicznych. W marcu 2019 Federalna Agencja Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych udzieliła zezwalania na rozpoczęcie badania Fazy 1b związku SEL120 u pacjentów chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML) oraz zespołach mielodysplastycznych wysokiego ryzyka (HR-MDS). Pierwsze podanie związku choremu zostało ogłoszone we wrześniu 2019.

PODSUMOWANIE:

  • SEL120 to selektywny inhibitor CDK8/CDK19 w pierwszej fazie badan klinicznych w AML oraz HR-MDS
  • SEL120 skutecznie hamuje aktywność CDK8 i jest wysoce efektywny w przedklinicznych modelach ostrych białaczek in vitro i in vivo
  • Inhibicja CDK8 wpływa na ekspresję kluczowych genów w procesie różnicowania hematopoetycznego oraz hamuje onkogenne programy transkrypcyjne w komórkach nowotworowych
  • Kinazy CDK8 oraz CDK19 są również nowymi celami białkowymi w terapii nowotworów piersi oraz prostaty
  • Nie ma konkurencyjnych inhibitorów CDK8/CDK19 aktywnie testowanych w badaniach klinicznych

STRATEGIA RYVU:

  • SEL120 jest selektywnym oraz doustnie biodostępnym inhibitorem CDK8/CDK19 na etapie klinicznym
  • Pierwsze podanie SEL120 pacjentowi w Fazie 1b nastąpiło w sierpniu 2019
  • SEL120 wykazuje wysoką skuteczność, w tym kompletne remisje w przedklinicznych modelach AML
  • Efektywność przeciwnowotworowa SEL120 związana jest z indukcją śmierci komórkowej oraz procesów różnicowania w komórkach białaczkowych
  • Potwierdzone silne efekty synergistyczne przy podawaniu skojarzonym z lekami oraz kandydatami na leki w przedklinicznych modelach białaczek
  • Hamowanie specyficznych markerów aktywności CDK8/CDK19 koreluje z efektywnością przeciwnowotworową w stężeniach nisko- nM in vitro oraz in vivo
  • SEL120 specyficznie wpływa na ekspresję genów zależnych od CDK8/19 w komórkach nowotworowych in vitro i in vivo
  • Analizy bioinformatyczne danych NGS (RNAseq, ChIPseq) pozwalają powiązać mechanizm działania z wrażliwością komórek nowotworowych na SEL120
  • Specyficzną aktywność przeciwnowotworową SEL120 wykazano również w komórkach nowotworowych raka sutka, jelita grubego, guzach Wilmsa oraz chłoniakach in vitro oraz in vivo • Działanie synergistyczne z przeciwciałami PD1 hamującymi immunologiczne punkty kontrolne in vivo • Potwierdzona przedklinicznie skuteczność SEL120 w modelach rzadkiej, genetycznie determinowanej anemii Diamond- Blackfann, manifestująca się zwiększonym poziomem hemoglobiny oraz retykulocytów in vivo
  • Projekt wspierany finansowo i merytorycznie przez The Leukemia & Lymphoma Society

DODATKOWE INFORMACJE:

PUBLIKACJE:

  • Philip, Stephen, Malika Kumarasiri, Theodosia Teo, Mingfeng Yu, and Shudong Wang, ‘Cyclin-Dependent Kinase 8: A New Hope in Targeted Cancer Therapy?’, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, acs.jmedchem.7b00901  https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00901
  • Roninson, Igor B., Balázs Győrffy, Zachary T. Mack, Alexander A. Shtil, Michael S. Shtutman, Mengqian Chen, and others, ‘Identifying Cancers Impacted by CDK8/19’, Cells, 8 (2019), 821  https://doi.org/10.3390/cells8080821
  • Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Katarzyna Wiklik, and Krzysztof Brzózka, ‘CDK8 Kinase–An Emerging Target in Targeted Cancer Therapy.’, Biochimica et Biophysica Acta, 1854 (2015), 1617–29  https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2015.05.011

PUBLIKACJE NAUKOWE:

Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Eliza Żyłkiewicz, Agnieszka Dreas, Katarzyna Wiklik, Aniela Gołas, and others, ‘SEL120-34A Is a Novel CDK8 Inhibitor Active in AML Cells with High Levels of Serine Phosphorylation of STAT1 and STAT5 Transactivation Domains’, Oncotarget, 8 (2017), 33779–95 https://doi.org/10.18632/oncotarget.16810

Nitulescu, Ioana I., Sara C. Meyer, Qiang Jeremy Wen, John D. Crispino, Madeleine E. Lemieux, Ross L. Levine, and others, ‘Mediator Kinase Phosphorylation of STAT1 S727 Promotes Growth of Neoplasms With JAK-STAT Activation’, EBioMedicine, 26 (2017), 112–25 https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.11.013

Pelish, Henry E, Brian B Liau, Ioana I Nitulescu, Anupong Tangpeerachaikul, Zachary C Poss, Diogo H Da Silva, and others, ‘Mediator Kinase Inhibition Further Activates Super-Enhancer-Associated Genes in AML.’, Nature, 2015 https://doi.org/10.1038/nature14904

Xu, Dazhi, Chien-Feng Li, Xian Zhang, Zhaohui Gong, Chia-Hsin Chan, Szu-Wei Lee, and others, ‘Skp2-MacroH2A1-CDK8 Axis Orchestrates G2/M Transition and Tumorigenesis.’, Nature Communications, 6 (2015), 6641 https://doi.org/10.1038/ncomms7641

McDermott, Martina S.J., Alexander A. Chumanevich, Chang Uk Lim, Jiaxin Liang, Mengqian Chen, Serena Altilia, and others, ‘Inhibition of CDK8 Mediator Kinase Suppresses Estrogen Dependent Transcription and the Growth of Estrogen Receptor Positive Breast Cancer’, Oncotarget, 8 (2017), 12558–75 https://doi.org/10.18632/oncotarget.14894

Hsieh, Robert W, Angera H Kuo, Ferenc A Scheeren, Mark A Zarnegar, Shaheen S Sikandar, Jane Antony, and others, ‘CDK19 Is a Regulator of Triple-Negative Breast Cancer Growth’, BioRxiv, 2018 https://doi.org/https://doi.org/10.1101/317776

Bra gelmann, J., N. Klu mper, Anne Offermann, A. von Ma ssenhausen, D. Bo hm, M. Deng, and others, ‘Pan-Cancer Analysis of the Mediator Complex Transcriptome Identifies CDK19 and CDK8 as Therapeutic Targets in Advanced Prostate Cancer’, Clinical Cancer Research, 2016 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0094

Witalisz-Siepracka, Agnieszka, Dagmar Gotthardt, Michaela Prchal-Murphy, Zrinka Didara, Ingeborg Menzl, Daniela Prinz, and others, ‘NK Cell-Specific CDK8 Deletion Enhances Antitumor Responses’, Cancer Immunology Research, 2018, canimm.0183.2017 https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-17-0183

  • SIERPIEŃ 2017

    Ryvu Therapeutics nawiązuje strategiczną współpracę z Leukemia & Lymphoma Society (LLS). Współpraca dotyczy dalszego rozwoju przedklinicznego oraz klinicznego SEL120 w ostrej białaczce szpikowej (AML).

  • MARZEC 2019

    Ryvu Therapeutics otrzymuje zgodę od amerykańskiego regulatora (U.S. Food and Drug Administration, FDA) na rozpoczęcie fazy 1b badania klinicznego z udziałem pacjentów cierpiących na ostrą białaczkę szpikową (AML) oraz zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (HR-MDS).

  • CHOROBA
  • program
  • sponsor
  • TYTUŁ
  • status
  • CZYTAJ WIĘCEJ
  • Ostra białaczka szpikowa
  • SEL120
  • Ryvu Therapeutics
  • Faza 1b badania SEL120 u pacjentów cierpiących na ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (HR-MDS)
  • Rekrutacyjny
  • clinicaltrials.gov
Bottom Belt
Top Belt

SEL24/MEN1703

SEL24/MEN1703 jest odkrytym i rozwiniętym przez Ryvu Therapeutics, licencjonowanym do Grupy Menarini dualnym inhibitorem kinaz PIM oraz FLT3, odgrywających kluczową rolę w procesie powstawania ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukemia – AML). SEL24/MEN1703 jest pierwszym na świecie (ang. first-in-class drug) potencjalnym lekiem wykorzystującym taki dualny mechanizm działania. Dane przedkliniczne wskazują również na potencjał terapeutyczny związku w innych typach złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego i guzach litych.

SEL24/MEN1703 został podany pierwszemu pacjentowi w ramach prowadzonych badań klinicznych w marcu 2017 roku i znajduje się obecnie w badaniu pierwszej fazy klinicznej u pacjentów z oporną postacią ostrej białaczki szpikowej, prowadzonym w kilku ośrodkach klinicznych w Stanach Zjednoczonych.

Zgodnie z postanowieniami umowy partnerskiej, Ryvu przyznało Grupie Menarini wyłączne prawo do dalszych badań, rozwoju, wytwarzania oraz komercjalizacji związku SEL24/MEN1703 na terenie całego świata.

  • MARZEC 2017

    podanie SEL24/MEN1703 pierszemu pacjentowi

  • MARZEC 2017

    podpisanie globalnej umowy licencyjnej z Grupą Menarini na rozwój projektu SEL24/MEN1703

  • CHOROBA
  • program
  • sponsor
  • TYTUŁ
  • status
  • CZYTAJ WIĘCEJ
  • Ostra białaczka szpikowa
  • SEL24/MEN1703
  • Menarini Group
  • Faza I/II badania SEL24/MEN1703 u pacjentów cierpiących na ostrą białaczką szpikową (AML)
  • Rekrutacyjny
  • clinicaltrials.gov
Bottom Belt

Immunoonkologia & Immunometabolizm

W ramach portfolio projektów naukowych Ryvu rozwija programy, których celem są innowacyjne leki pobudzające układ odpornościowy pacjenta do samodzielnego rozpoznania nowotworu i uwrażliwiające komórki nowotworowe na atak immunologiczny.

Ryvu rozwija nowatorskie immunoterapie stymulujące naturalne mechanizmy obronne ludzkiego układu odpornościowego przeciw patogenom do rozpoznania i zwalczenia komórek rakowych. Projekty immunoonkologiczne Ryvu celują w białka i ścieżki sygnałowe, które mogą przekształcić oporne na dotychczasową immunoterapię tzw. „immunologicznie cichych” lub „zimne”, agresywne guzy w nowotwory „gorące” – podatne na leczenie. Takie podejście obiecuje zdemaskowanie nowotworów– czyli takich, które pozostały niewidoczne dla komórek odpornościowych lub uniknęły nadzoru immunologicznego na wczesnym etapie rozwoju choroby.

  • A2A/A2B

    Akumulacja adenozyny to silny i często występujący mechanizm pozwalający guzowi nowotworowemu uciec przed nadzorem immunologicznym. Adenozyna osłabia aktywację, ekpansję i produkcję cytokine w wielu typach komórek odpornościowych, tj. komórki T, NK czy dendrytyczne. Adenozyna promuje...

  • AGONIŚCI STING

    STING jest jednym z kluczowym białek zaangażowanych we wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Silnie stymuluje produkcję interferonu typu I (IFN) i cytokin prozapalnych. Agoniści STING ułatwiają rozpoznawanie antygenu nowotworowego swoistego dla konkretnego pacjenta, dając nadzieję na wysoce...

  • INHIBITORY HPK1

    Silny potencjał terapeutyczny inhibitorów HPK1 (hematopoetyczna kinaza progenitorowa 1, MAP4K1) bazuje na ich zdolności do jednoczesnej aktywacji cytotoksycznych limfocytów T i zwalczania immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza. Zahamowanie aktywności kinazowej HPK1 skutkuje równocześną aktywacją dwóch typów komórek...

Top Belt

A2A/A2B

Akumulacja adenozyny to silny i często występujący mechanizm pozwalający guzowi nowotworowemu uciec przed nadzorem immunologicznym. Adenozyna osłabia aktywację, ekpansję i produkcję cytokine w wielu typach komórek odpornościowych, tj. komórki T, NK czy dendrytyczne. Adenozyna promuje również alternatywną polaryzacje makrofagów typu M2. Zależnie od typu komórki odpornościowej, adenozyna działa przez receptror A2A lub A2B. Celowanie w oba receptory dualnym antagonistom wydaje się najskuteczniejszą strategią przeciwdziałania immunosupresji w guzie wywołanej przez adenozynę.

Najlepsze w swojej klasie cząsteczki o profile dualnych antagonistów A2A/A2B odkryte przez Ryvu oddziałują ja prawie wszystkie podtypy komórek odpornościowych które mogą być zaangażowane w odpowiedź immunologiczną na nowotwór. Dualny profil receptorowy i skuteczność nawet przy bardzo wysokich poziomach adenozyny różnicuje program Ryvu w stosunku do programów konkurencyjnych.

Ryvu planuje rozpoczęcie rozwoju klinicznego projektu w początkach 2021 r.

MECHANIZM AKCJI:

PODSUMOWANIE:

  • Adenozyna oddziałuje na komórki przez dwa podtypy receptora (A2A i A2B) i osiąga wysokie poziomy w mikrośrodowisku nowotworu.
  • Ryvu zbliża się do rozoju klinicznego swoich dobrze zróżnicowanych, najlepszych w swojej klasie dualnych antagonistów A2A/A2B
  • Opublikowane dane dowodzą potencjału terapeutycznego w kombinacjach z wieloma standardowymi terapiami onkologicznymi (inhibitory immunologicznych punktów kontroli, chemioterapia, radioterapia)

STRATEGIA RYVU:

  • Najlepszy w swojej klasie dualny antagonista A2A/A2B
  • Nisko- lub subnanomolowa aktywność nawet przy bardzo wysokim poziomie adenozyny
  • Udowodniona skuteczność w odwracaniu immunosupresji wywołanej adenozyną w kilku subpopulacjach komórek odpornościowych.

PUBLIKACJE:

Leone et al., Targeting adenosine for cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2018 Jun 18;6(1):57 doi: 10.1186/s40425-018-0360-8

Wijayan et al. Targeting immunosuppressive adenosine in cancer. Nat Rev Cancer. 2017 Dec;17(12):709-724. doi: 10.1038/nrc.2017.86.

Allard et al. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019 Jan;205:31-39. doi: 10.1016/j.imlet.2018.05.001.

Sek et al. Targeting Adenosine Receptor Signaling in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2018 Dec 2;19(12). pii: E3837. doi: 10.3390/ijms19123837.

Bottom Belt
Top Belt

AGONIŚCI STING

STING jest jednym z kluczowym białek zaangażowanych we wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Silnie stymuluje produkcję interferonu typu I (IFN) i cytokin prozapalnych. Agoniści STING ułatwiają rozpoznawanie antygenu nowotworowego swoistego dla konkretnego pacjenta, dając nadzieję na wysoce spersonalizowane leczenie. Wspierają także atak przeciwnowotworowy i infiltrację nowotworu przez limfocyty CD8+T, a w konsekwencji mobilizację układu immunologicznego. Agoniści STING sprzyjają eliminacji komórek guza jednocześnie przekształcając je w autoszczepionkę przeciwnowotworową spersonalizowaną dla konkretnego pacjenta i specyficzną dla jego typu nowotworu.

PODSUMOWANIE:

  • Wiązanie małocząsteczkowego ligandu inicjuje tworzenie aktywnego dimeru białka STING. Skutkuje to rekrutacją i aktywacją kinazy TBK1, co następnie prowadzi do fosforylacji czynnika transkrypcyjnego IRF3 i indukcji ekspresji interferonu typu I.

 

STRATEGIA RYVU:

  • Małocząsteczkowi, bezpośredni agoniści STING strukturalnie odmienni od cyklicznych dinukleotydów o aktywności immunostymulującej niezależnej od gatunku i haplotypu STING
  • Szerokie spektrum możliwości podania ogólnoustrojowego

PUBLIKACJE:

Woo, S-R. et al, STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors (2014) 41(5): 830-42, Immunity doi: 10.1016/j.immuni.2014.10.017

Corrales, L. et al, Direct activation of STING in the tumor microenvironment leads to potent and systemic tumor regression and immunity (2015) 11(7): 1018-30, Cell Reports doi: 10.1016/j.celrep.2015.04.031

Bottom Belt
Top Belt

INHIBITORY HPK1

Silny potencjał terapeutyczny inhibitorów HPK1 (hematopoetyczna kinaza progenitorowa 1, MAP4K1) bazuje na ich zdolności do jednoczesnej aktywacji cytotoksycznych limfocytów T i zwalczania immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza. Zahamowanie aktywności kinazowej HPK1 skutkuje równocześną aktywacją dwóch typów komórek układu odpornościowego: aktywuje potencjał komórek dendrytycznych do prezentacji antygenu limfocytom T oraz stymuluje limfocyty T do dojrzewania i proliferacji. Małocząsteczkowe inhibitory HPK1 mogą zatem sprzyjać synergistycznemu atakowi układu immunologicznego pacjenta na komórki rakowe i przezwyciężyć kluczowe problemy obecnej immunoterapii nowotworów: oporność w mikrośrodowisku guza i upośledzenie zdolności rozpoznawania i niszczenia guza przez dysfunkcjonalne efektorowe limfocyty T.

PODSUMOWANIE:

  • HPK1 uczestniczy w kaskadzie sygnałowej ERK/MAPK negatywnie regulując indukowaną przez TCR produkcję IL-2, dojrzewanie i proliferację limfocytów T. Indukuje także dojrzewanie komórek prezentujących antygen.
  • HPK1 ma krytyczne znaczenie w mediowaniu immunosupresji odpowiedzi przeciwnowotworowej promowanej przez prostaglandynę E2.

STRATEGIA RYVU:

  • Nanomolowe inhibitory HPK1 wysoce selektywne wobec rodziny MAP4K i kinaz zaangażowanych w sygnalizację TCR.
  • Równoczesna aktywacja komórek dendrytycznych i limfocytów T opornych na immunosupresję wywołana przez PGE2 w ludzkich i mysich komórkach układu odpornościowego

PUBLIKACJE:

Hernandez et al, The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is essential for the regulation of T cell function (2018) 25:80–94, Cell Reports doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.012

Hematopoietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cell–mediated immune responses (2007) 8:84-91 doi:10.1038/ni1416

Bottom Belt

Syntetyczna letalność

Jednym z wyzwań w rozwoju nowych leków jest ograniczona liczba celów białkowych, które są jednocześnie ściśle powiązane z etiologią choroby i podatne na celowanie związkami małocząsteczkowymi. W ramach projektów wykorzystujących zjawisko syntetycznej letalności identyfikowane są nowe cele białkowe i mechanizmy wrażliwości komórek nowotworach, które można wykorzystać terapeutycznie.

Związki syntetycznie letalne selektywnie zabijają komórki nowotworowe charakteryzujące się ściśle określoną cechą genetyczną, epigenetyczną, bądź metaboliczną, oszczędzając komórki niezmienione.

  • SMARCA2/BRM

    Ryvu rozwija projekty celujące w genetycznie określone typy nowotworów, które ze względu na rodzaj mutacji nie były dotychczas podatne na typowe strategie racjonalnego rozwoju leków. Zjawisko syntetycznej letalności pozwala na identyfikację nowych białek, których inhibicja...

  • Delecja MTAP

    Delecja lokus 9p21 jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych występujących w ludzkich nowotworach. Lokus 9p21 zawiera m.in. gen kodujący fosforylazę metylotioadenozynową (MTAP), jedyny enzym rozkładający metylotioadenozynę (MTA). Delecja MTAP skutkuje akumulacją MTA w komórkach, która...

Top Belt

SMARCA2/BRM

Ryvu rozwija projekty celujące w genetycznie określone typy nowotworów, które ze względu na rodzaj mutacji nie były dotychczas podatne na typowe strategie racjonalnego rozwoju leków. Zjawisko syntetycznej letalności pozwala na identyfikację nowych białek, których inhibicja jest wysoce skuteczna jedynie w określonym kontekście mutacji w komórkach nowotworowych. Podejście Ryvu bazujące na syntetycznej letalności wykorzystywane jest w projektach celujących w nowotwory niosące mutacje w kompleksie SWI/SNF regulującym status chromatyny. Blisko 20% wszystkich nowotworów litych posiada przynajmniej jedną mutacje w podjednostkach kompleksu, w tym podjednostce helikazowej SMARCA4 (BRG-1), występującej z częstotliwością prawie 10% w niedrobnokokomórkowym raku płuc. Ryvu rozwija inhibitory aktywności helikazowej SMARCA2 (BRG), związki indukujące proteolityczna degradację BRG oraz związki o nowym mechanizmie działania, które działają syntetycznie letalnie w komórkach nowotworowych z mutacjami SMARCA4.

PODSUMOWANIE:

  • 20% wszystkich nowotworów litych z mutacjami uszkadzające podjednostki kompleksu SWI/SNF, niepodatne na bezpośrednie celowanie związkami małocząsteczkowymi
  • Brak racjonalnych opcji terapeutycznych dla ~10% pacjentów z NSCLC niosących mutacje SMARCA4
  • Ryvu rozwija Inhibitory helikazy SMARCA2 (BRM), które wykazują efektywność syntetycznie letalną w nowotworach z mutacjami SMARCA4
  • Równoległy rozwój syntetycznie letalnych związków indukujących celowana proteolizę BRM oraz związków o nowym mechanizmie działania

STRATEGIA RYVU

  • Ryvu stosuje własne innowacyjne podejście szeroko wykorzystujące narzędzia bioinformatyczne do identyfikacji nowych celów białkowych w nowotworach
  • Podejście syntetyczne letalne pozwala na efektywne celowane w komórki nowotworowe w kontekście określonych zmian genetycznych
  • Główną strategią syntetycznie letalną stosowana przez Ryvu w nowotworach z mutacjami SMARCA4 jest hamowanie aktywności helikazowej białka BRM
  • Zidentyfikowane allosteryczne inhibitory BRM są wysoce specyficzne i efektywne w komórkach z mutacji SMARCA4 w stężeniach nM
  • Alternatywne podejście zademonstrowano z użyciem związków Ryvu indukujących celowaną proteolizę białka BRM
  • Wysokoprzepustowe fenotypowe badania przesiewowe zidentyfikowały związki różnicowo celujące w komórki z mutacjami SMARCA4 o nowym mechanizmie działania

PUBLIKACJE

Ashworth, Alan, and Christopher J Lord, ‘Synthetic Lethal Therapies for Cancer ’:, Nature Reviews Clinical Oncology, 2018 https://doi.org/10.1038/s41571-018-0055-6

Bragelmann, J., N. Klumper, Anne Offermann, A. von Massenhausen, D. Bo hm, M. Deng, and others, ‘Pan-Cancer Analysis of the Mediator Complex Transcriptome Identifies CDK19 and CDK8 as Therapeutic Targets in Advanced Prostate Cancer’, Clinical Cancer Research, 2016 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0094

Hoffman, Gregory R, Rami Rahal, Frank Buxton, Kay Xiang, Gregory McAllister, Elizabeth Frias, and others, ‘Functional Epigenetics Approach Identifies BRM/SMARCA2 as a Critical Synthetic Lethal Target in BRG1-Deficient Cancers.’, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111 (2014), 3128–33 https://doi.org/10.1073/pnas.1316793111

Oike, Takahiro, Hideaki Ogiwara, Yuichi Tominaga, Kentaro Ito, Osamu Ando, Koji Tsuta, and others, ‘A Synthetic Lethality-Based Strategy to Treat Cancers Harboring a Genetic Deficiency in the Chromatin Remodeling Factor BRG1.’, Cancer Research, 73 (2013), 5508–18 https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-4593

Vangamudi, Bhavatarini, Thomas a Paul, Parantu K Shah, Maria Kost-Alimova, Lisa Nottebaum, Xi Shi, and others, ‘The SMARCA2/4 ATPase Domain Surpasses the Bromodomain as a Drug Target in SWI/SNF Mutant Cancers: Insights from CDNA Rescue and PFI-3 Inhibitor Studies.’, Cancer Research, 2015 https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-3798

Bottom Belt
Top Belt

Delecja MTAP

Delecja lokus 9p21 jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych występujących w ludzkich nowotworach. Lokus 9p21 zawiera m.in. gen kodujący fosforylazę metylotioadenozynową (MTAP), jedyny enzym rozkładający metylotioadenozynę (MTA). Delecja MTAP skutkuje akumulacją MTA w komórkach, która wywołuje inhibicję metylotransferazy PRMT5, obniżenie poziomu symetrycznej dimetylacji arginin w białkach, a co za tym idzie zwiększoną wrażliwością na komórek modulację aktywności metylosomu PRMT5. W 2016 wytypowano kilka funkcjonalnie powiązanych celów biologicznych syntetycznie letalnych z delecją MTAP. Oznacza to szczególną wrażliwość komórkek nowotworowych z delecją MTAP na zahamowanie tych białek i daje nadzieję na stworzenie teraii celowanej dla ogromnej populacji pacjentów onkologicznych (do 15%).

MECHANIZM AKCJI:

PODSUMOWANIE:

  • Celowanie w komórki z delecją MTAP może zapewnić opcję terapii celowanej dla ogromnej populacji pacjentów cierpiących na różne typy nowotworów.
  • W niektórych typach nowotworu (np. glejak wielopostaciowy lub międzybłoniak) >40% pacjentów może odpowiadać na taką terapię celowaną.
  • Wysoce konkurencyjny obszar badawczy we wciąż wczesnej fazie rozwoju

STRATEGIA RYVU:

  • Poszukiwanie nowych celów molekularnych w oparciu o podejście fenotypowe.
  • Zrównoważenie ryzyka przez równoczesną prace nad znanymi celami molekularnymi.
  • Faza związku wiodącego planowana w 2020 r.

PUBLIKACJE:

Mavrakis et al., Disordered methionine metabolism in MTAPCDKN2A deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1208-13. doi: 10.1126/science.aad5944.

Kryukov et al., MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1214-8. doi: 10.1126/science.aad5214.

Marjon et al., MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis. Cell Rep. 2016 Apr 19;15(3):574-587. doi: 10.1016/j.celrep.2016.03.043.

Bottom Belt

Nowe cele molekularne

Oprócz ujawnionych programów Ryvu pracuje nad nowymi celami terapeutycznymi z zakresu immunoonkologii i immunometabolizmu nowotworów oraz syntetycznej letalności.

W rozwoju kolejnych związków Ryvu wykorzystuje nowatorskie podejście do odkrywania leków, łącząc wewnętrznie rozwiniętą wiedzę specjalistyczną z nowymi wyrafinowanymi narzędziami i technologiami w celu identyfikacji związków małocząsteczkowych o korzystnych profilach i aktywności.

Współpraca naukowa

Celem wieloletniej współpracy z Merck KGaA, która trwa od roku 2013, jest opracowanie nowych leków onkologicznych działających na określone przez partnerów cele biologiczne związane z zaburzonymi szlakami metabolicznymi w komórkach nowotworowych.

Zależność od określonych szlaków metabolicznych jest cechą różnych rodzajów raka, dlatego celowanie w tę podatność daje wiele potencjalnych zastosowań w szerokim zakresie populacji pacjentów.

Podczas trwającej od wielu lat współpracy firmy osiągnęły kilka kamieni milowych, złożyły wspólnie wnioski patentowe, a także publikowały dane z prowadzonych programów na międzynarodowych konferencjach.

Publikacje

Synthetically Lethal Interactions of Heme Oxygenase-1 and Fumarate Hydratase Genes, Biomolecules 2020

  • Podkalicka, P.; Mucha, O.; Kruczek, S.; Biela, A.; Andrysiak, K.; Stępniewski, J.; Mikulski, M.; Gałęzowski, M.; Sitarz, K.; Brzózka, K.; Józkowicz, A.; Dulak, J.; Łoboda, A. Synthetically Lethal Interactions of Heme Oxygenase-1 and Fumarate Hydratase Genes. Biomolecules 2020, 10, 143.

    PDF Download

61st American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, December 7-10, 2019, Orlando, FL, USA

  • "SEL120 – a First-in-Class CDK8/19 Inhibitor As a Novel Option for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia and High-Risk Myelodysplastic Syndrome – Data from Preclinical Studies and Introduction to a Phase Ib Clinical Trial"

    PDF Download

  • "CDK8 Inhibitors Induce Transcriptional Reprogramming of AML Cells Associated with Differentiation"

    PDF Download

Society for Immunotherapy of Cancer 34th Annual Meeting (SITC 2019), November 6–10, National Harbor, MD, USA

  • "Novel dual A2A /A2B adenosine receptor antagonists for cancer immunotherapy in vitro characterization"

    PDF Download

  • "Development and characterization of next generation small molecule STING agonists"

    PDF Download

CICON 2019 – Translating Science into Survival – September 25-28, 2019, Paris, France

  • “Characterization of novel potent dual A2A/A2B adenosine receptor antagonists for cancer immunotherapy”

    PDF Download
Więcej