Badania & Rozwój

PROJEKTY INNOWACYJNE

Ryvu Therapeutics w swoich pracach badawczo-rozwojowych koncentruje się na odkrywaniu i rozwoju innowacyjnych, małocząsteczkowych związków chemicznych o potencjale terapeutycznym w onkologii. Ryvu w badaniach nad własnymi cząsteczami wykorzystuje różnorodne mechanizmy terapeutyczne ukierunkowane na nowe cele onkologiczne w obszarach regulacji transkrypcji, syntetycznej letalności, immuno-onkologii i immunometabolizmu.

Najbardziej zaawansowane projekty Ryvu, SEL120 oraz SEL24/MEN1703 znajdują się w fazie badań klinicznych prowadzonych w kilku ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. SEL120 jest pierwszym w swojej klasie, małocząsteczkowym inhibitorem CDK8 o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukemia - AML) i zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic Syndromes – MDS).

Kolejnym programem jest SEL24/MEN1703, dualny inhibitor kinaz PIM/FLT3, będący w fazie II badań klinicznych u pacjentów z oporną postacią ostrej białaczki szpikowej (AML). Na mocy zawartej umowy licencyjnej projekt jest obecnie rozwijany przez włoską Grupę Menarini.

Pozostałe programy rozwijane przez Ryvu wykorzystują mechanizm syntetycznej letalności jak w przypadku WRN oraz delecji MTAP, lub rozwijane są w obszarze immun-onkologii i koncentrują się na małocząsteczkowych związkach działających jako bezpośredni agoniści STING lub inhibitory HPK1.

  • Projekty
    Kliniczne
  • Immunoonkologia
    & Immunometabolizm
  • Syntetyczna
    Letalność

PROGRAMY
BADAWCZE

SEL120 SEL24/
MEN1703 STING HPK1 WRN MTAP
DELETIONS

Projekty Kliniczne

  • SEL120

    CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną...

  • SEL24/MEN1703

    SEL24/MEN1703 jest selektywnym, dualnym inhibitorem kinaz PIM i FLT3 – dwóch enzymów odgrywających istotną rolę w transformacji nowotworowej komórek hematopoetycznych. SEL24/MEN1703 jest nowatorskim małocząsteczkowym związkiem wynalezionym przez Ryvu, który rozwijany jest przez Grupę Menarini, jako...

Top Belt

SEL120

CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną cząsteczką SEL120 może być skuteczną metodą leczenia wielu nowotworów, zarówno litych, jak i hematologicznych, w których doszło do zaburzenia mechanizmów regulacji ekspresji genów. Badania funkcjonalne wskazują na kluczową role CDK8 w kontroli takich ścieżek onkogennych JAK/STAT, P53, WNT- β kateniny, NOTCH1, SMAD oraz aktywności autokrynnej i parakrynnej komórek nowotworowych. Udział kinazy CDK8 w mechanizmach hamujących aktywność przeciwnowotworową komórek NK wskazuje również na potencjał inhibitorów CDK8 w terapiach immunoonkologicznych. W marcu 2019 Federalna Agencja Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych udzieliła zezwalania na rozpoczęcie badania Fazy 1b związku SEL120 u pacjentów chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML) oraz zespołach mielodysplastycznych wysokiego ryzyka (HR-MDS). Pierwsze podanie związku choremu zostało ogłoszone we wrześniu 2019.

PODSUMOWANIE:

  • SEL120 to selektywny inhibitor CDK8/CDK19 w pierwszej fazie badan klinicznych w AML oraz HR-MDS
  • SEL120 skutecznie hamuje aktywność CDK8 i jest wysoce efektywny w przedklinicznych modelach ostrych białaczek in vitro i in vivo
  • Inhibicja CDK8 wpływa na ekspresję kluczowych genów w procesie różnicowania hematopoetycznego oraz hamuje onkogenne programy transkrypcyjne w komórkach nowotworowych
  • Kinazy CDK8 oraz CDK19 są również nowymi celami białkowymi w terapii nowotworów piersi oraz prostaty
  • Nie ma konkurencyjnych inhibitorów CDK8/CDK19 aktywnie testowanych w badaniach klinicznych

STRATEGIA RYVU:

  • SEL120 jest selektywnym oraz doustnie biodostępnym inhibitorem CDK8/CDK19 na etapie klinicznym
  • Pierwsze podanie SEL120 pacjentowi w Fazie 1b nastąpiło w sierpniu 2019
  • SEL120 wykazuje wysoką skuteczność, w tym kompletne remisje w przedklinicznych modelach AML
  • Efektywność przeciwnowotworowa SEL120 związana jest z indukcją śmierci komórkowej oraz procesów różnicowania w komórkach białaczkowych
  • Potwierdzone silne efekty synergistyczne przy podawaniu skojarzonym z lekami oraz kandydatami na leki w przedklinicznych modelach białaczek
  • Hamowanie specyficznych markerów aktywności CDK8/CDK19 koreluje z efektywnością przeciwnowotworową w stężeniach nisko- nM in vitro oraz in vivo
  • SEL120 specyficznie wpływa na ekspresję genów zależnych od CDK8/19 w komórkach nowotworowych in vitro i in vivo
  • Analizy bioinformatyczne danych NGS (RNAseq, ChIPseq) pozwalają powiązać mechanizm działania z wrażliwością komórek nowotworowych na SEL120
  • Specyficzną aktywność przeciwnowotworową SEL120 wykazano również w komórkach nowotworowych raka sutka, jelita grubego, guzach Wilmsa oraz chłoniakach in vitro oraz in vivo • Działanie synergistyczne z przeciwciałami PD1 hamującymi immunologiczne punkty kontrolne in vivo • Potwierdzona przedklinicznie skuteczność SEL120 w modelach rzadkiej, genetycznie determinowanej anemii Diamond- Blackfann, manifestująca się zwiększonym poziomem hemoglobiny oraz retykulocytów in vivo
  • Projekt wspierany finansowo i merytorycznie przez The Leukemia & Lymphoma Society

 

  • MARZEC 2020

    Program SEL120 uzyskał możliwość uznania za lek sierocy przez FDA

  • WRZESIEŃ 2019

    Podanie SEL120 pierwszemu pacjentowi w ramach badania klinicznego fazy I w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukemia, AML) oraz zespołu mielodysplastycznego wysokiego ryzyka (ang. high-risk myelodysplastic syndrome, HR-MDS).

  • MARZEC 2019

    Ryvu otrzymało otrzymało od amerykańskiego regulatora (U.S. Food and Drug Administration, FDA) zgodę na rozpoczęcie fazy I badań klinicznych na terenie amerykańskich ośrodków medycznych. Badanie zostanie przeprowadzone z udziałem pacjentów cierpiących na ostrą białaczkę szpikową (AML) oraz zespół mielodyplastyczny (MDS).

  • SIERPIEŃ 2017

    Ryvu potwierdziło potencjał SEL120 oraz pozyskało prestiżowego partnera do strategicznej współpracy - Leukemia & Lymphoma Society (LLS), największą na świecie, prestiżową fundację z USA, której celem jest walka z nowotworami krwi,

Postery Ryvu:

Virtual 25th Annual European Hematology Association (EHA) Congress, June 11-21, 2020

61st American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, December 7-10, 2019, Orlando, FL, USA

  • "SEL120 – a First-in-Class CDK8/19 Inhibitor As a Novel Option for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia and High-Risk Myelodysplastic Syndrome – Data from Preclinical Studies and Introduction to a Phase Ib Clinical Trial"

    PDF Download

  • "CDK8 Inhibitors Induce Transcriptional Reprogramming of AML Cells Associated with Differentiation"

    PDF Download

AACR Annual Meeting 2019, March 29- April 3, 2019, Atlanta, GA, USA

  • "SEL120, a Potent and Specific Inhibitor of CDK8 Induces Complete Remission in Human Patient Derived Xenograft Models of Acute Myeloid Leukemia (AML)"

    PDF Download

DODATKOWE INFORMACJE:

PUBLIKACJE:

  • Philip, Stephen, Malika Kumarasiri, Theodosia Teo, Mingfeng Yu, and Shudong Wang, ‘Cyclin-Dependent Kinase 8: A New Hope in Targeted Cancer Therapy?’, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, acs.jmedchem.7b00901  https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00901
  • Roninson, Igor B., Balázs Győrffy, Zachary T. Mack, Alexander A. Shtil, Michael S. Shtutman, Mengqian Chen, and others, ‘Identifying Cancers Impacted by CDK8/19’, Cells, 8 (2019), 821  https://doi.org/10.3390/cells8080821
  • Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Katarzyna Wiklik, and Krzysztof Brzózka, ‘CDK8 Kinase–An Emerging Target in Targeted Cancer Therapy.’, Biochimica et Biophysica Acta, 1854 (2015), 1617–29  https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2015.05.011

PUBLIKACJE NAUKOWE:

  • Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Eliza Żyłkiewicz, Agnieszka Dreas, Katarzyna Wiklik, Aniela Gołas, and others, ‘SEL120-34A Is a Novel CDK8 Inhibitor Active in AML Cells with High Levels of Serine Phosphorylation of STAT1 and STAT5 Transactivation Domains’, Oncotarget, 8 (2017), 33779–95 https://doi.org/10.18632/oncotarget.16810
  • Nitulescu, Ioana I., Sara C. Meyer, Qiang Jeremy Wen, John D. Crispino, Madeleine E. Lemieux, Ross L. Levine, and others, ‘Mediator Kinase Phosphorylation of STAT1 S727 Promotes Growth of Neoplasms With JAK-STAT Activation’, EBioMedicine, 26 (2017), 112–25 https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.11.013
  • Pelish, Henry E, Brian B Liau, Ioana I Nitulescu, Anupong Tangpeerachaikul, Zachary C Poss, Diogo H Da Silva, and others, ‘Mediator Kinase Inhibition Further Activates Super-Enhancer-Associated Genes in AML.’, Nature, 2015 https://doi.org/10.1038/nature14904
  • Xu, Dazhi, Chien-Feng Li, Xian Zhang, Zhaohui Gong, Chia-Hsin Chan, Szu-Wei Lee, and others, ‘Skp2-MacroH2A1-CDK8 Axis Orchestrates G2/M Transition and Tumorigenesis.’, Nature Communications, 6 (2015), 6641 https://doi.org/10.1038/ncomms7641
  • McDermott, Martina S.J., Alexander A. Chumanevich, Chang Uk Lim, Jiaxin Liang, Mengqian Chen, Serena Altilia, and others, ‘Inhibition of CDK8 Mediator Kinase Suppresses Estrogen Dependent Transcription and the Growth of Estrogen Receptor Positive Breast Cancer’, Oncotarget, 8 (2017), 12558–75 https://doi.org/10.18632/oncotarget.14894
  • Hsieh, Robert W, Angera H Kuo, Ferenc A Scheeren, Mark A Zarnegar, Shaheen S Sikandar, Jane Antony, and others, ‘CDK19 Is a Regulator of Triple-Negative Breast Cancer Growth’, BioRxiv, 2018 https://doi.org/https://doi.org/10.1101/317776
  • Bra gelmann, J., N. Klu mper, Anne Offermann, A. von Ma ssenhausen, D. Bo hm, M. Deng, and others, ‘Pan-Cancer Analysis of the Mediator Complex Transcriptome Identifies CDK19 and CDK8 as Therapeutic Targets in Advanced Prostate Cancer’, Clinical Cancer Research, 2016 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0094
  • Witalisz-Siepracka, Agnieszka, Dagmar Gotthardt, Michaela Prchal-Murphy, Zrinka Didara, Ingeborg Menzl, Daniela Prinz, and others, ‘NK Cell-Specific CDK8 Deletion Enhances Antitumor Responses’, Cancer Immunology Research, 2018, canimm.0183.2017 https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-17-0183

 

  • CHOROBA
  • program
  • sponsor
  • TYTUŁ
  • status
  • CZYTAJ WIĘCEJ
  • Ostra białaczka szpikowa
  • SEL120
  • Ryvu Therapeutics
  • Faza 1b badania SEL120 u pacjentów cierpiących na ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (HR-MDS)
  • Rekrutacyjny
  • clinicaltrials.gov
Bottom Belt
Top Belt

SEL24/MEN1703

SEL24/MEN1703 jest selektywnym, dualnym inhibitorem kinaz PIM i FLT3 – dwóch enzymów odgrywających istotną rolę w transformacji nowotworowej komórek hematopoetycznych. SEL24/MEN1703 jest nowatorskim małocząsteczkowym związkiem wynalezionym przez Ryvu, który rozwijany jest przez Grupę Menarini, jako potencjalny lek przeciwnowotworowy we wskazaniach onkologicznych, w tym w ostrej białaczce szpikowej (AML).

Na mocy globalnej umowy licencyjne zawartej w marcu 2017 r. Menarini pozostaje wyłączonym sponsorem badania.

Faza I (tzw. etap eskalacji dawki) badania klinicznego typu „first-in-human” SEL24/MEN1703, której celem było ustalenie rekomendowanej dawki do zastosowania w fazie II, została z sukcesem zakończona w marcu 2020 r. Druga część badania – ekspansja kohorty na poziomie dawki rekomendowanej – jest planowana w celu potwierdzenia profilu bezpieczeństwa związku oraz oceny jego aktywności jako monoterapii.

 

PODSUMOWANIE:

  • SEL24/MEN1703 to selektywny, dostępny po podaniu doustnym, dualny inhibitor kinaz PIM oraz FLT3, w którym z sukcesem zakończona została faza I badania klinicznego u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (NCT03008187)
  • Kinazy PIM oraz FLT3 odgrywają kluczową rolę w procesie powstawania ostrej białaczki szpikowej
  • Dualny mechanizm działania stwarza potencjał dla szerszej aktywności terapeutycznej oraz długotrwałych odpowiedzi, czego brakuje w przypadku selektywnych inhibitorów FLT3
  • Potencjał w leczeniu pacjentów, którzy mają nawrót choroby po leczeniu selektywnymi inhibitorami FLT3 – kinazy PIM są w dużym stopniu odpowiedzialne za rozwój oporności na inhibitory FLT3
  • Kinazy PIM odgrywają również rolę w procesie nowotworzenia w przypadku innych nowotworów w tym chłoniaków i guzów litych
  • SEL24/MEN1703, nowatorski małocząsteczkowy związek został odkryty i rozwinięty przez Ryvu aż do momentu rozpoczęcia badania Fazy Ii podania pierwszemu pacjentowi w marcu 2017 r.
  • Faza I (tzw. etap eskalacji dawki), której celem było ustalenie rekomendowanej dawki, została z sukcesem zakończona w marcu 2020 r.
  • Globalna umowa licencyjna z Menarini została zawarta w marcu 2017 r.
  • Grupa Menarini posiada wyłączne prawo do dalszych badań, rozwoju, wytwarzania oraz komercjalizacji związku SEL24/MEN1703
  • Menarini planuje dalszy rozwój SEL24/MEN1703 w ramach Fazy II z użyciem rekomendowanej dawki (ekspansja kohorty)

  • WRZESIEŃ 2020

    SEL24/MEN1703 podane pierwszemu pacjentowi w Europie w ramach badania II fazy klinicznej

  • MARZEC 2020

    Zakończenie z sukcesem fazy I badania klinicznego z zastosowaniem SEL24/MEN1703

  • MARZEC 2017

    Podpisanie globalnej umowy licencyjnej z Grupą Menarini na rozwój projektu SEL24/MEN1703

  • MARZEC 2017

    Podanie SEL24/MEN1703 pierszemu pacjentowi

Postery Ryvu:

62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition, December 5-8, 2020

  • "SEL24/MEN1703 provides PIM/FLT3 Downstream Pathway Inhibition in Acute Myeloid Leukemia (AML) Blast Cells: Results of the Pharmacodynamic (PD) Assay in the Dose Escalation Part of First-in-Human DIAMOND-01 Trial"

    PDF Download

  • "PIM Kinase Inhibition Decreases the Proangiogenic Properties of Multiple Myeloma Cells and Affects the Metabolic State of the Vascular Endothelium"

    PDF Download

ASCO Annual Meeting 2019, May 31-June 4, Chicago, IL, USA

  • "CLI24-001: First-in-human study of SEL24/MEN1703, an oral dual PIM/FLT3 kinase inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia"

    PDF Download

AACR Annual Meeting 2017, 1 - 5 April 2017, Washington, DC, USA

  • "Development of a potent, dual pan-PIM/FLT3 inhibitor for the treatment of heme malignancies"

    PDF Download

DODATKOWE INFORMACJE:

 

PUBLIKACJE:

  • PIM kinase inhibition: co-targeted therapeutic approaches in prostate cancer Published: 31 January 2020, Sabina Luszczak, Christopher Kumar, Vignesh Krishna Sathyadevan, Benjamin S. Simpson, Kathy A. Gately, Hayley C. Whitaker & Susan Heavey
    Signal Transduction and Targeted Therapy volume 5, Article number: 7 (2020)
    https://www.nature.com/articles/s41392-020-0109-y
  • J Cancer Prev. 2018 Sep; 23(3): 109–116. doi: 10.15430/JCP.2018.23.3.109
    PIM Kinase as an Executional Target in Cancer
    Xinning Zhang, Mengqiu Song, Joydeb Kumar Kundu, Mee-Hyun Lee and Zhen-Zhen Liu
  • Bioinformation. 2019; 15(1): 40–45. doi: 10.6026/97320630015040
    A review on PIM kinases in tumors. Housna Arrouchi,1 Wiame Lakhlili,1,* and Azeddine Ibrahimi1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6651028
  • Science Advances 18 Sep 2015: Vol. 1, no. 8, e1500221; DOI: 10.1126/sciadv.1500221
    Pim kinases modulate resistance to FLT3 tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD acute myeloid leukemia
    Alexa S. Green, Thiago T. Maciel, Marie-Anne Hospital, Chae Yin, Fetta Mazed, Elizabeth C. Townsend1, Sylvain Pilorge, Mireille Lambert, Etienne Paubelle, Arnaud Jacquel, Florence Zylbersztejn, Justine Decroocq, Laury Poulain, Pierre Sujobert, Nathalie Jacque, Kevin Adam, Jason C. C. So, Olivier Kosmider , Patrick Auberger, Olivier Hermine, David M. Weinstock1, Catherine Lacombe, Patrick Mayeux, Gary J. Vanasse, Anskar Y. Leung, Ivan C. Moura,†, Didier Bouscary,† and Jerome Tamburini,†,‡
  • Leukemia volume 34, pages682–696(2020) FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: ten frequently asked questions. Ahmad I. Antar, Zaher K. Otrock, Elias Jabbour, Mohamad Mohty & Ali Bazarbachi. https://www.nature.com/articles/s41375-019-0694-3
  • Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 133 (2018) FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. Mei Wu, Chuntuan Li & Xiongpeng Zhu.
    https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0675-4

 

PUBLIKACJE NAUKOWE:

  • Oncotarget. 2018 Mar 30; 9(24): 16917–16931. doi: 10.18632/oncotarget.24747
    A novel, dual pan-PIM/FLT3 inhibitor SEL24 exhibits broad therapeutic potential in acute myeloid leukemia
    Wojciech Czardybon, Renata Windak, Aniela Gołas, Michał Gałęzowski, Aleksandra Sabiniarz, Izabela Dolata, Magdalena Salwińska, Paweł Guzik, Magdalena Zawadzka, Ewelina Gabor-Worwa, Bożena Winnik, Małgorzata Żurawska, Ewa Kolasińska, Ewelina Wincza, Marta Bugaj, Monika Danielewicz, Eliza Majewska, Milena Mazan, Grzegorz Dubin, Monika Noyszewska-Kania, Ewa Jabłońska, Maciej Szydłowski, Tomasz Sewastianik, Bartosz Puła, Anna Szumera-Ciećkiewicz, Monika Prochorec-Sobieszek, Elżbieta Mądro, Ewa Lech-Marańda, Krzysztof Warzocha, Jerome Tamburini, Przemysław Juszczyński, and Krzysztof Brzózka
  • J Cell Mol Med. 2018 Jul;22(7):3548-3559 Microenvironment-induced PIM kinases promote CXCR4-triggered mTOR pathway required for chronic lymphocytic leukaemia cell migration.
    Białopiotrowicz E, Górniak P, Noyszewska-Kania M, Puła B, Makuch-Łasica H, Nowak G, Bluszcz A, Szydłowski M, Jabłonska E, Piechna K, Sewastianik T, Polak A, Lech-Marańda E, Budziszewska BK, Wasylecka-Juszczyńska M, Borg K, Warzocha K, Czardybon W, Gałęzowski M, Windak R, Brzózka K, Juszczyński P.
  • Blood. 2017 Sep 21;130(12):1418-1429 Expression of PIM kinases in Reed-Sternberg cells fosters immune privilege and tumor cell survival in Hodgkin lymphoma
    Szydłowski M, Prochorec-Sobieszek M, Szumera-Ciećkiewicz A, Derezińska E, Hoser G, Wasilewska D, Szymańska-Giemza O, Jabłońska E, Białopiotrowicz E, Sewastianik T, Polak A, Czardybon W, Gałęzowski M, Windak R, Zaucha JM, Warzocha K, Brzózka K, Juszczyński P.

 

  • CHOROBA
  • program
  • sponsor
  • TYTUŁ
  • status
  • CZYTAJ WIĘCEJ
  • Ostra białaczka szpikowa
  • SEL24/MEN1703
  • Menarini Group
  • Faza I/II badania SEL24/MEN1703 u pacjentów cierpiących na ostrą białaczką szpikową (AML)
  • Rekrutacyjny
  • clinicaltrials.gov
Bottom Belt

Immunoonkologia & Immunometabolizm

W ramach portfolio projektów naukowych Ryvu rozwija programy, których celem są innowacyjne leki pobudzające układ odpornościowy pacjenta do samodzielnego rozpoznania nowotworu i uwrażliwiające komórki nowotworowe na atak immunologiczny.

Ryvu rozwija nowatorskie immunoterapie stymulujące naturalne mechanizmy obronne ludzkiego układu odpornościowego przeciw patogenom do rozpoznania i zwalczenia komórek rakowych. Projekty immunoonkologiczne Ryvu celują w białka i ścieżki sygnałowe, które mogą przekształcić oporne na dotychczasową immunoterapię tzw. „immunologicznie cichych” lub „zimne”, agresywne guzy w nowotwory „gorące” – podatne na leczenie. Takie podejście obiecuje zdemaskowanie nowotworów– czyli takich, które pozostały niewidoczne dla komórek odpornościowych lub uniknęły nadzoru immunologicznego na wczesnym etapie rozwoju choroby.

  • AGONIŚCI STING

    STING jest jednym z kluczowym białek zaangażowanych we wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Silnie stymuluje produkcję interferonu typu I (IFN) i cytokin prozapalnych. Agoniści STING ułatwiają rozpoznawanie antygenu nowotworowego swoistego dla konkretnego pacjenta, dając nadzieję na wysoce...

  • INHIBITORY HPK1

    Silny potencjał terapeutyczny inhibitorów HPK1 (hematopoetyczna kinaza progenitorowa 1, MAP4K1) bazuje na ich zdolności do jednoczesnej aktywacji cytotoksycznych limfocytów T i zwalczania immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza. Zahamowanie aktywności kinazowej HPK1 skutkuje równocześną aktywacją dwóch typów komórek...

Top Belt

AGONIŚCI STING

STING jest jednym z kluczowym białek zaangażowanych we wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Silnie stymuluje produkcję interferonu typu I (IFN) i cytokin prozapalnych. Agoniści STING ułatwiają rozpoznawanie antygenu nowotworowego swoistego dla konkretnego pacjenta, dając nadzieję na wysoce spersonalizowane leczenie. Wspierają także atak przeciwnowotworowy i infiltrację nowotworu przez limfocyty CD8+T, a w konsekwencji mobilizację układu immunologicznego. Agoniści STING sprzyjają eliminacji komórek guza jednocześnie przekształcając je w autoszczepionkę przeciwnowotworową spersonalizowaną dla konkretnego pacjenta i specyficzną dla jego typu nowotworu.

PODSUMOWANIE:

  • Wiązanie małocząsteczkowego ligandu inicjuje tworzenie aktywnego dimeru białka STING. Skutkuje to rekrutacją i aktywacją kinazy TBK1, co następnie prowadzi do fosforylacji czynnika transkrypcyjnego IRF3 i indukcji ekspresji interferonu typu I.

 

STRATEGIA RYVU:

  • Małocząsteczkowi, bezpośredni agoniści STING strukturalnie odmienni od cyklicznych dinukleotydów o aktywności immunostymulującej niezależnej od gatunku i haplotypu STING
  • Szerokie spektrum możliwości podania ogólnoustrojowego

PUBLIKACJE:

Woo, S-R. et al, STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors (2014) 41(5): 830-42, Immunity doi: 10.1016/j.immuni.2014.10.017

Corrales, L. et al, Direct activation of STING in the tumor microenvironment leads to potent and systemic tumor regression and immunity (2015) 11(7): 1018-30, Cell Reports doi: 10.1016/j.celrep.2015.04.031

Bottom Belt
Top Belt

INHIBITORY HPK1

Silny potencjał terapeutyczny inhibitorów HPK1 (hematopoetyczna kinaza progenitorowa 1, MAP4K1) bazuje na ich zdolności do jednoczesnej aktywacji cytotoksycznych limfocytów T i zwalczania immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza. Zahamowanie aktywności kinazowej HPK1 skutkuje równocześną aktywacją dwóch typów komórek układu odpornościowego: aktywuje potencjał komórek dendrytycznych do prezentacji antygenu limfocytom T oraz stymuluje limfocyty T do dojrzewania i proliferacji. Małocząsteczkowe inhibitory HPK1 mogą zatem sprzyjać synergistycznemu atakowi układu immunologicznego pacjenta na komórki rakowe i przezwyciężyć kluczowe problemy obecnej immunoterapii nowotworów: oporność w mikrośrodowisku guza i upośledzenie zdolności rozpoznawania i niszczenia guza przez dysfunkcjonalne efektorowe limfocyty T.

PODSUMOWANIE:

  • HPK1 uczestniczy w kaskadzie sygnałowej ERK/MAPK negatywnie regulując indukowaną przez TCR produkcję IL-2, dojrzewanie i proliferację limfocytów T. Indukuje także dojrzewanie komórek prezentujących antygen.
  • HPK1 ma krytyczne znaczenie w mediowaniu immunosupresji odpowiedzi przeciwnowotworowej promowanej przez prostaglandynę E2.

STRATEGIA RYVU:

  • Nanomolowe inhibitory HPK1 wysoce selektywne wobec rodziny MAP4K i kinaz zaangażowanych w sygnalizację TCR.
  • Równoczesna aktywacja komórek dendrytycznych i limfocytów T opornych na immunosupresję wywołana przez PGE2 w ludzkich i mysich komórkach układu odpornościowego

PUBLIKACJE:

Hernandez et al, The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is essential for the regulation of T cell function (2018) 25:80–94, Cell Reports doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.012

Hematopoietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cell–mediated immune responses (2007) 8:84-91 doi:10.1038/ni1416

Bottom Belt

Syntetyczna letalność

Jednym z wyzwań w rozwoju nowych leków jest ograniczona liczba celów białkowych, które są jednocześnie ściśle powiązane z etiologią choroby i podatne na celowanie związkami małocząsteczkowymi. W ramach projektów wykorzystujących zjawisko syntetycznej letalności identyfikowane są nowe cele białkowe i mechanizmy wrażliwości komórek nowotworach, które można wykorzystać terapeutycznie.

Związki syntetycznie letalne selektywnie zabijają komórki nowotworowe charakteryzujące się ściśle określoną cechą genetyczną, epigenetyczną, bądź metaboliczną, oszczędzając komórki niezmienione.

Nowe cele molekularne

Oprócz ujawnionych programów Ryvu pracuje nad nowymi celami terapeutycznymi z zakresu immunoonkologii i immunometabolizmu nowotworów oraz syntetycznej letalności.

W rozwoju kolejnych związków Ryvu wykorzystuje nowatorskie podejście do odkrywania leków, łącząc wewnętrznie rozwiniętą wiedzę specjalistyczną z nowymi wyrafinowanymi narzędziami i technologiami w celu identyfikacji związków małocząsteczkowych o korzystnych profilach i aktywności.

Współpraca naukowa

W kwietniu 2020 r. Ryvu Therapeutics i Galapagos ogłosiły rozpoczęcie współpracy badawczo-rozwojowej, której celem jest rozwój innowacyjnych związków małocząsteczkowych o potencjale terapeutycznym w chorobach zapalnych.
Współpraca opiera się na nowym celu molekularnym zidentyfikowanym przez Ryvu Therapeutics. Obie Spółki zapewnią niezbędne zasoby, a także specjalistyczną wiedzę z zakresu wysokoprzepustowych badań przesiewowych, biologii, chemii medycznej oraz toksykologii podczas prowadzonych wspólnie prac badawczo-rozwojowych.
W ramach nawiązanej współpracy badawczej Ryvu odpowiedzialne będzie za wczesne fazy odkrywania związków, natomiast Galapagos będzie odpowiedzialny za dalszy rozwój programu.

Celem wieloletniej współpracy z Merck KGaA, która trwa od roku 2013, jest opracowanie nowych leków onkologicznych działających na określone przez partnerów cele biologiczne związane z zaburzonymi szlakami metabolicznymi w komórkach nowotworowych.
Zależność od określonych szlaków metabolicznych jest cechą różnych rodzajów raka, dlatego celowanie w tę podatność daje wiele potencjalnych zastosowań w szerokim zakresie populacji pacjentów.
Podczas trwającej od wielu lat współpracy firmy osiągnęły kilka kamieni milowych, złożyły wspólnie wnioski patentowe, a także publikowały dane z prowadzonych programów na międzynarodowych konferencjach.

Publikacje

62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition, December 5-8, 2020

  • "SEL24/MEN1703 provides PIM/FLT3 Downstream Pathway Inhibition in Acute Myeloid Leukemia (AML) Blast Cells: Results of the Pharmacodynamic (PD) Assay in the Dose Escalation Part of First-in-Human DIAMOND-01 Trial"

    PDF Download

  • "PIM Kinase Inhibition Decreases the Proangiogenic Properties of Multiple Myeloma Cells and Affects the Metabolic State of the Vascular Endothelium"

    PDF Download

Society for Immunotherapy of Cancer’s (SITC) 35th Anniversary Annual Meeting, November 11-14, 2020

  • "Development of improved small molecule STING agonists suitable for systemic administration"

    PDF Download

AACR Virtual Annual Meeting II, June 22-24, 2020

  • "Synergistic effect of CDK8 and BCL-2 inhibition in AML through regulation of MCL-1 and BIM balance"

    PDF Download

  • "In vivo and in vitro characterization of RVU330 best-in-class dual A2A/A2B adenosine receptor antagonist"

    PDF Download

  • "Development of selective small molecule STING agonists suitable for systemic administration"

    PDF Download

  • "Development and characterization of small molecule HPK1 inhibitors"

    PDF Download

  • "Development of novel, selective SMARCA2 (BRM) degraders for treatment of SMARCA4 (BRG1) mutated tumors"

    PDF Download

Virtual 25th Annual European Hematology Association (EHA) Congress, June 11-21, 2020

  • “A First-in-human study of SEL120, a novel oral selective CDK8/19 inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome”

    PDF Download

  • "Results of the dose escalation part of DIAMOND trial (CLI24-001): first in human study of SEL24/MEN1703, a dual PIM/FLT3 kinase inhibitor, in Patients with Acute Myeloid Leukemia"

    PDF Download
Więcej