Badania & Rozwój

RVU120

CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną cząsteczką RVU120 może być skuteczną metodą leczenia wielu nowotworów, zarówno litych, jak i hematologicznych, w których doszło do zaburzenia mechanizmów regulacji ekspresji genów. Badania funkcjonalne wskazują na kluczową role CDK8 w kontroli takich ścieżek onkogennych JAK/STAT, P53, WNT- β kateniny, NOTCH1, SMAD oraz aktywności autokrynnej i parakrynnej komórek nowotworowych. Udział kinazy CDK8 w mechanizmach hamujących aktywność przeciwnowotworową komórek NK wskazuje również na potencjał inhibitorów CDK8 w terapiach immunoonkologicznych.

W marcu 2019 Federalna Agencja Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych udzieliła zezwalania na rozpoczęcie badania Fazy 1b związku RVU120 u pacjentów chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML) oraz zespołach mielodysplastycznych wysokiego ryzyka (HR-MDS). Pierwsze podanie związku choremu zostało ogłoszone we wrześniu 2019.

W marcu 2020 roku, Spółka otrzymała od amerykańskiego regulatora – FDA (ang. Food and Drug Administration) informacje, że cząsteczka RVU120 (SEL120) może uzyskać status leku sierocego (ang. Orphan Drug Designation, ODD).

W czerwcu 2021 roku, podczas konferencji EHA 2021, zaprezentowano pierwsze dane z badania fazy I na etapie eskalacji dawki, gdzie zaobserwowano korzystny profil bezpieczeństwa oraz dwie klinicznie istotne odpowiedzi u pierwszych pięciu leczonych pacjentów z AML (ostra białaczka szpikowa) i MDS (zespół mielodysplastyczny), w tym jedną odpowiedź całkowitą (ang. complete response, CR) i jedną odpowiedź erytroidalną (ang. erythroid response).

Ponadto RVU120 (SEL120) wykazał skuteczność jako monoterapia w wielu modelach guzów litych. W 25 sierpnia 2021, podano pierwszą dawkę RVU120 (SEL120) pierwszemu pacjentowi w ramach badania klinicznego fazy I/II w nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzach litych.

PODSUMOWANIE:

• RVU120 to selektywny inhibitor CDK8/CDK19 w fazie I badan klinicznych w AML oraz HR-MDS, oraz w fazie I/II w nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzach litych
• RVU120 skutecznie hamuje aktywność CDK8 i jest wysoce efektywny w przedklinicznych modelach ostrych białaczek in vitro i in vivo
• Inhibicja CDK8 wpływa na ekspresję kluczowych genów w procesie różnicowania hematopoetycznego oraz hamuje onkogenne programy transkrypcyjne w komórkach nowotworowych
• Kinazy CDK8 oraz CDK19 są również nowymi celami białkowymi w terapii nowotworów piersi oraz prostaty
• Nie ma konkurencyjnych inhibitorów CDK8/CDK19 aktywnie testowanych w badaniach klinicznych

STRATEGIA RYVU:

• RVU120 jest selektywnym oraz doustnie biodostępnym inhibitorem CDK8/CDK19 na etapie klinicznym
• Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w Fazie Ib w badaniu AML/HR-MDS nastąpiło w sierpniu 2019
• Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w Fazie I/II w badaniu guzów litych nastąpiło w sierpniu 2021
• RVU120 wykazuje wysoką skuteczność, w tym kompletne remisje w przedklinicznych modelach AML
• Efektywność przeciwnowotworowa RVU120 związana jest z indukcją śmierci komórkowej oraz procesów różnicowania w komórkach białaczkowych
• Potwierdzone silne efekty synergistyczne przy podawaniu skojarzonym z lekami oraz kandydatami na leki w przedklinicznych modelach białaczek
• Hamowanie specyficznych markerów aktywności CDK8/CDK19 koreluje z efektywnością przeciwnowotworową w stężeniach nisko- nM in vitro oraz in vivo
• RVU120 specyficznie wpływa na ekspresję genów zależnych od CDK8/19 w komórkach nowotworowych in vitro i in vivo
• Analizy bioinformatyczne danych NGS (RNAseq, ChIPseq) pozwalają powiązać mechanizm działania z wrażliwością komórek nowotworowych na RVU120
• Specyficzną aktywność przeciwnowotworową RVU120 wykazano również w komórkach nowotworowych raka sutka, jelita grubego, guzach Wilmsa oraz chłoniakach in vitro oraz in vivo
• Działanie synergistyczne z przeciwciałami PD1 hamującymi immunologiczne punkty kontrolne in vivo
• Potwierdzona przedklinicznie skuteczność RVU120 w modelach rzadkiej, genetycznie determinowanej anemii Diamond- Blackfann, manifestująca się zwiększonym poziomem hemoglobiny oraz retykulocytów in vivo
• Projekt wspierany finansowo i merytorycznie przez The Leukemia & Lymphoma Society

• CZERWIEC 2023

  Zaktualizowane dane kliniczne przedstawione podczas konferencji EHA 2023 wykazują korzystny profil bezpieczeństwa oraz obiecujące dowody aktywności przeciwbiałaczkowej RVU120 jako monoterapii u pacjentów z AML i HR-MDS. Podczas kongresu zostały również zaprezentowane dane przedkliniczne z badania RVU120 w terapii skojarzonej z inhibitorem JAK1/2, Ruxolitinibem (RUX) w modelach chorób mieloproliferacyjnych (MPN).

• GRUDZIEŃ 2022

  Nowe dane zaprezentowane podczas konferencji ASH 2022, wskazują, że podanie związku RVU120, jako monoterapii, wykazało jedną odpowiedź całkowitą, cztery redukcje blastów oraz cztery odpowiedzi erytroidalne i/lub odpowiedzi płytkowe u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (HR-MDS)

• PAŹDZIERNIK 2022

  Zaktualizowane dane z etapu eskalacji dawki badania fazy I/II RVU120 przedstawione podczas konferencji ENA 2022, wskazują na stabilizację choroby u czterech pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

• CZERWIEC 2022

  Prezentacja klinicznie istotnych korzyść z zastosowania RVU120 w monoterapii podczas kongresu EHA 2022: całkowita remisja u pacjenta z ostrą białaczką szpikową z mutacjami w genach DNMT3A/NPM1; ponad 18-miesięczna terapia u pacjenta z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka z mutacją w genie DNMT3A; stabilizacja choroby z redukcją komórek blastycznych u trzech dodatkowych pacjentów

• GRUDZIEŃ 2021

  Aktualizacja danych klinicznych RVU120 podczas konferencji ASH 2022: całkowita odpowiedź u pacjenta z nawrotową lub oporną postacią ostrej białaczki szpikowej, odpowiedź erytroidalna u pacjenta z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka oraz korzystny profil bezpieczeństwa RVU120, bez toksyczności ograniczającej dawkę lub poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem

• SIERPIEŃ 2021

  Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w ramach fazy I/II w terapii nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzów litych

• CZERWIEC 2021

  Prezentacja pierwszych pozytywnych danych klinicznych fazy I dla RVU120 podczas konferencji EHA 2021

Postery Ryvu:

DODATKOWE INFORMACJE:

• clinicaltrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04021368)

PUBLIKACJE:

• Philip, Stephen, Malika Kumarasiri, Theodosia Teo, Mingfeng Yu, and Shudong Wang, ‘Cyclin-Dependent Kinase 8: A New Hope in Targeted Cancer Therapy?’, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, acs.jmedchem.7b00901  https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00901
• Roninson, Igor B., Balázs Győrffy, Zachary T. Mack, Alexander A. Shtil, Michael S. Shtutman, Mengqian Chen, and others, ‘Identifying Cancers Impacted by CDK8/19’, Cells, 8 (2019), 821  https://doi.org/10.3390/cells8080821
• Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Katarzyna Wiklik, and Krzysztof Brzózka, ‘CDK8 Kinase–An Emerging Target in Targeted Cancer Therapy.’, Biochimica et Biophysica Acta, 1854 (2015), 1617–29  https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2015.05.011

PUBLIKACJE NAUKOWE:

• Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Eliza Żyłkiewicz, Agnieszka Dreas, Katarzyna Wiklik, Aniela Gołas, and others, ‘SEL120-34A Is a Novel CDK8 Inhibitor Active in AML Cells with High Levels of Serine Phosphorylation of STAT1 and STAT5 Transactivation Domains’, Oncotarget, 8 (2017), 33779–95 https://doi.org/10.18632/oncotarget.16810
• Nitulescu, Ioana I., Sara C. Meyer, Qiang Jeremy Wen, John D. Crispino, Madeleine E. Lemieux, Ross L. Levine, and others, ‘Mediator Kinase Phosphorylation of STAT1 S727 Promotes Growth of Neoplasms With JAK-STAT Activation’, EBioMedicine, 26 (2017), 112–25 https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.11.013
• Pelish, Henry E, Brian B Liau, Ioana I Nitulescu, Anupong Tangpeerachaikul, Zachary C Poss, Diogo H Da Silva, and others, ‘Mediator Kinase Inhibition Further Activates Super-Enhancer-Associated Genes in AML.’, Nature, 2015 https://doi.org/10.1038/nature14904
• Xu, Dazhi, Chien-Feng Li, Xian Zhang, Zhaohui Gong, Chia-Hsin Chan, Szu-Wei Lee, and others, ‘Skp2-MacroH2A1-CDK8 Axis Orchestrates G2/M Transition and Tumorigenesis.’, Nature Communications, 6 (2015), 6641 https://doi.org/10.1038/ncomms7641
• McDermott, Martina S.J., Alexander A. Chumanevich, Chang Uk Lim, Jiaxin Liang, Mengqian Chen, Serena Altilia, and others, ‘Inhibition of CDK8 Mediator Kinase Suppresses Estrogen Dependent Transcription and the Growth of Estrogen Receptor Positive Breast Cancer’, Oncotarget, 8 (2017), 12558–75 https://doi.org/10.18632/oncotarget.14894
• Hsieh, Robert W, Angera H Kuo, Ferenc A Scheeren, Mark A Zarnegar, Shaheen S Sikandar, Jane Antony, and others, ‘CDK19 Is a Regulator of Triple-Negative Breast Cancer Growth’, BioRxiv, 2018 https://doi.org/https://doi.org/10.1101/317776
• Bra gelmann, J., N. Klu mper, Anne Offermann, A. von Ma ssenhausen, D. Bo hm, M. Deng, and others, ‘Pan-Cancer Analysis of the Mediator Complex Transcriptome Identifies CDK19 and CDK8 as Therapeutic Targets in Advanced Prostate Cancer’, Clinical Cancer Research, 2016 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0094
• Witalisz-Siepracka, Agnieszka, Dagmar Gotthardt, Michaela Prchal-Murphy, Zrinka Didara, Ingeborg Menzl, Daniela Prinz, and others, ‘NK Cell-Specific CDK8 Deletion Enhances Antitumor Responses’, Cancer Immunology Research, 2018, canimm.0183.2017 https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-17-0183

SEL24 (MEN1703)

SEL24 (MEN1703) jest selektywnym, dualnym inhibitorem kinaz PIM i FLT3 – dwóch enzymów odgrywających istotną rolę w transformacji nowotworowej komórek hematopoetycznych. SEL24 (MEN1703) jest nowatorskim małocząsteczkowym związkiem wynalezionym przez Ryvu, a następnie licencjonowanym do Grupy Menarini. Na mocy globalnej umowy licencyjne zawartej w marcu 2017 r. Menarini pozostaje wyłączonym sponsorem badania.

SEL24 (MEN1703) został początkowo rozwijany w ostrej białaczce szpikowej (AML).

We wrześniu 2023, Ryvu ogłosiło, że Grupa Menarini rozszerzy zakres rozwoju programu MEN1703 (SEL24) poprzez rozpoczęcie nowego badania klinicznego fazy II w nawrotowym/opornym chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (ang. Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL). Ponadto, będą kontynuowane badania translacyjne, które mogą być podstawą do rozpoczęcia badań klinicznych w nowych wskazaniach hematologicznych.

Celem badania fazy II jest ocena aktywności MEN1703, jako monoterapii oraz w skojarzeniu ze standardową terapią w DLBCL. Badanie zostanie zainicjowane w oparciu o silną aktywność MEN1703 obserwowaną w przedklinicznych modelach chłoniaka.

Ponadto, zakończone zostało badanie kliniczne fazy II MEN1703 w nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczce szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukemia, AML), w tym kohorta pacjentów z AML z mutacją IDH. Badania potwierdziły akceptowalny profil bezpieczeństwa oraz wczesne oznaki aktywności MEN1703 w monoterapii.

W oparciu o dostępne dane, dalszy rozwój MEN1703 będzie kontynuowany w DLBCL oraz potencjalnie w dodatkowych wskazaniach, w oparciu o korzystne dane przedkliniczne. Jednocześnie, biorąc pod uwagę aktualne wyniki oraz otoczenie konkurencyjne, dalszy rozwój w obszarze AML nie będzie traktowany priorytetowo.

Na podstawie zmienionej umowy, Ryvu stanie się partnerem operacyjnym odpowiedzialnym za prowadzenie badania klinicznego na rzecz Menarini. Jednocześnie, Menarini będzie nadal ponosić wszystkie koszty badań i rozwoju,

PODSUMOWANIE:

• SEL24 (MEN1703) to selektywny, dostępny po podaniu doustnym, dualny inhibitor kinaz PIM oraz FLT3, w którym z sukcesem zakończona została faza I badania klinicznego u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (NCT03008187)
• Kinazy PIM oraz FLT3 odgrywają kluczową rolę w procesie powstawania ostrej białaczki szpikowej
• Dualny mechanizm działania stwarza potencjał dla szerszej aktywności terapeutycznej oraz długotrwałych odpowiedzi, czego brakuje w przypadku selektywnych inhibitorów FLT3
• Potencjał w leczeniu pacjentów, którzy mają nawrót choroby po leczeniu selektywnymi inhibitorami FLT3 – kinazy PIM są w dużym stopniu odpowiedzialne za rozwój oporności na inhibitory FLT3
• Kinazy PIM odgrywają również rolę w procesie nowotworzenia w przypadku innych nowotworów w tym chłoniaków i guzów litych
• SEL24 (MEN1703), nowatorski małocząsteczkowy związek został odkryty i rozwinięty przez Ryvu aż do momentu rozpoczęcia badania Fazy Ii podania pierwszemu pacjentowi w marcu 2017 r.
• Faza I (tzw. etap eskalacji dawki), której celem było ustalenie rekomendowanej dawki, została z sukcesem zakończona w marcu 2020 r.
• Globalna umowa licencyjna z Menarini została zawarta w marcu 2017 r.
• Grupa Menarini posiada wyłączne prawo do dalszych badań, rozwoju, wytwarzania oraz komercjalizacji związku SEL24 (MEN1703)
• Ryvu będzie odpowiedzialne za prowadzenie badania klinicznego na rzecz Menarini w zaawansowanym DLBCL

• WRZESIEŃ 2023

  Rozszerzenie rozwoju MEN1703 (SEL24) poprzez rozpoczęcie nowego badania fazy II w nawrotowym/opornym chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL).

• CZERWIEC 2022

  Obiecująca skuteczność SEL24 (MEN1703) z dodatkowej ekspansji kohorty badania klinicznego, prowadzonego wśród pacjentów z ostrą białaczką szpikową z mutacjami w genach IDH, zaprezentowana podczas kongresu EHA 2022.

• GRUDZIEŃ 2021

  Nowe dane fazy II dla projektu SEL24 (MEN1703) zaprezentowane podczas konferencji ASH 2021. Wyniki badań farmakodynamicznych oraz profilowania genomowego związku SEL24 (MEN1703).

• LISTOPAD 2021

  Przyznanie przez FDA możliwość uzyskania status leku sierocego (ang. Orphan Drug Designation, ODD) w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową

• CZERWIEC 2021

  Prezentacja pozytywnych wyników z drugiej części badania - ekspansji kohorty na poziomie dawki rekomendowanej - podczas konferencji EHA 2021

• WRZESIEŃ 2020

  SEL24/MEN1703 podane pierwszemu pacjentowi w Europie w ramach badania II fazy klinicznej

Ryvu poster publications:

DODATKOWE INFORMACJE:

• clinicaltrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04021368)

PUBLIKACJE:

• PIM kinase inhibition: co-targeted therapeutic approaches in prostate cancer Published: 31 January 2020, Sabina Luszczak, Christopher Kumar, Vignesh Krishna Sathyadevan, Benjamin S. Simpson, Kathy A. Gately, Hayley C. Whitaker & Susan Heavey
  Signal Transduction and Targeted Therapy volume 5, Article number: 7 (2020)
  https://www.nature.com/articles/s41392-020-0109-y

• J Cancer Prev. 2018 Sep; 23(3): 109–116. doi: 10.15430/JCP.2018.23.3.109
  PIM Kinase as an Executional Target in Cancer
  Xinning Zhang, Mengqiu Song, Joydeb Kumar Kundu, Mee-Hyun Lee and Zhen-Zhen Liu

• Bioinformation. 2019; 15(1): 40–45. doi: 10.6026/97320630015040
  A review on PIM kinases in tumors. Housna Arrouchi,1 Wiame Lakhlili,1,* and Azeddine Ibrahimi1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6651028

• Science Advances 18 Sep 2015: Vol. 1, no. 8, e1500221; DOI: 10.1126/sciadv.1500221
  Pim kinases modulate resistance to FLT3 tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD acute myeloid leukemia
  Alexa S. Green, Thiago T. Maciel, Marie-Anne Hospital, Chae Yin, Fetta Mazed, Elizabeth C. Townsend1, Sylvain Pilorge, Mireille Lambert, Etienne Paubelle, Arnaud Jacquel, Florence Zylbersztejn, Justine Decroocq, Laury Poulain, Pierre Sujobert, Nathalie Jacque, Kevin Adam, Jason C. C. So, Olivier Kosmider , Patrick Auberger, Olivier Hermine, David M. Weinstock1, Catherine Lacombe, Patrick Mayeux, Gary J. Vanasse, Anskar Y. Leung, Ivan C. Moura,†, Didier Bouscary,† and Jerome Tamburini,†,‡

• Leukemia volume 34, pages682–696(2020) FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: ten frequently asked questions. Ahmad I. Antar, Zaher K. Otrock, Elias Jabbour, Mohamad Mohty & Ali Bazarbachi. https://www.nature.com/articles/s41375-019-0694-3
• Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 133 (2018) FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. Mei Wu, Chuntuan Li & Xiongpeng Zhu.
  https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0675-4

PUBLIKACJE NAUKOWE:

• Oncotarget. 2018 Mar 30; 9(24): 16917–16931. doi: 10.18632/oncotarget.24747
  A novel, dual pan-PIM/FLT3 inhibitor SEL24 exhibits broad therapeutic potential in acute myeloid leukemia
  Wojciech Czardybon, Renata Windak, Aniela Gołas, Michał Gałęzowski, Aleksandra Sabiniarz, Izabela Dolata, Magdalena Salwińska, Paweł Guzik, Magdalena Zawadzka, Ewelina Gabor-Worwa, Bożena Winnik, Małgorzata Żurawska, Ewa Kolasińska, Ewelina Wincza, Marta Bugaj, Monika Danielewicz, Eliza Majewska, Milena Mazan, Grzegorz Dubin, Monika Noyszewska-Kania, Ewa Jabłońska, Maciej Szydłowski, Tomasz Sewastianik, Bartosz Puła, Anna Szumera-Ciećkiewicz, Monika Prochorec-Sobieszek, Elżbieta Mądro, Ewa Lech-Marańda, Krzysztof Warzocha, Jerome Tamburini, Przemysław Juszczyński, and Krzysztof Brzózka

• J Cell Mol Med. 2018 Jul;22(7):3548-3559 Microenvironment-induced PIM kinases promote CXCR4-triggered mTOR pathway required for chronic lymphocytic leukaemia cell migration.
  Białopiotrowicz E, Górniak P, Noyszewska-Kania M, Puła B, Makuch-Łasica H, Nowak G, Bluszcz A, Szydłowski M, Jabłonska E, Piechna K, Sewastianik T, Polak A, Lech-Marańda E, Budziszewska BK, Wasylecka-Juszczyńska M, Borg K, Warzocha K, Czardybon W, Gałęzowski M, Windak R, Brzózka K, Juszczyński P.

• Blood. 2017 Sep 21;130(12):1418-1429 Expression of PIM kinases in Reed-Sternberg cells fosters immune privilege and tumor cell survival in Hodgkin lymphoma
  Szydłowski M, Prochorec-Sobieszek M, Szumera-Ciećkiewicz A, Derezińska E, Hoser G, Wasilewska D, Szymańska-Giemza O, Jabłońska E, Białopiotrowicz E, Sewastianik T, Polak A, Czardybon W, Gałęzowski M, Windak R, Zaucha JM, Warzocha K, Brzózka K, Juszczyński P.