Badania & Rozwój

PROJEKTY INNOWACYJNE

Ryvu Therapeutics w swoich pracach badawczo-rozwojowych koncentruje się na odkrywaniu i rozwoju innowacyjnych, małocząsteczkowych związków chemicznych o potencjale terapeutycznym w onkologii. Ryvu w badaniach nad własnymi cząsteczkami wykorzystuje różnorodne mechanizmy terapeutyczne ukierunkowane na nowe cele onkologiczne w obszarach regulacji transkrypcji, syntetycznej letalności oraz immuno-onkologii.

Najbardziej zaawansowane projekty Ryvu, RVU120 oraz SEL24 (MEN1703) znajdują się w fazie badań klinicznych prowadzonych w kilku ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. RVU120 jest pierwszym w swojej klasie, małocząsteczkowym inhibitorem CDK8 o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukemia - AML) i zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic Syndromes – MDS), oraz guzów litych.

Kolejnym programem jest SEL24 (MEN1703), dualny inhibitor kinaz PIM/FLT3, będący w fazie II badań klinicznych u pacjentów z oporną postacią ostrej białaczki szpikowej (AML). Na mocy zawartej umowy licencyjnej projekt jest obecnie rozwijany przez włoską Grupę Menarini.

Pozostałe programy rozwijane przez Ryvu wykorzystują mechanizm syntetycznej letalności jak w przypadku WRN oraz delecji MTAP, lub rozwijane są w obszarze immunoonkologii i koncentrują się na małocząsteczkowych związkach działających jako bezpośredni agoniści STING lub inhibitory HPK1.

  • Projekty Kliniczne
  • Immunoonkologia
  • Syntetyczna Letalność

PROGRAMY
BADAWCZE

RVU120 SEL24
(MEN1703) STING HPK1 WRN PRMT5

Projekty Kliniczne

  • RVU120

    CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną...

  • SEL24 (MEN1703)

    SEL24 (MEN1703) jest selektywnym, dualnym inhibitorem kinaz PIM i FLT3 – dwóch enzymów odgrywających istotną rolę w transformacji nowotworowej komórek hematopoetycznych. SEL24 (MEN1703) jest nowatorskim małocząsteczkowym związkiem wynalezionym przez Ryvu, który rozwijany jest przez Grupę...

Top Belt

RVU120

CDK8 to kinazowa podjednostka kompleksu mediatora, którego rolą w komórkach jest regulacja transkrypcji. Kompleks ten integruje aktywność wielu onkogennych czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych z podstawową maszyneria transkrypcyjną. Hamowanie aktywności CDK8 oraz jego paraloga CDK19 selektywną cząsteczką RVU120 może być skuteczną metodą leczenia wielu nowotworów, zarówno litych, jak i hematologicznych, w których doszło do zaburzenia mechanizmów regulacji ekspresji genów. Badania funkcjonalne wskazują na kluczową role CDK8 w kontroli takich ścieżek onkogennych JAK/STAT, P53, WNT- β kateniny, NOTCH1, SMAD oraz aktywności autokrynnej i parakrynnej komórek nowotworowych. Udział kinazy CDK8 w mechanizmach hamujących aktywność przeciwnowotworową komórek NK wskazuje również na potencjał inhibitorów CDK8 w terapiach immunoonkologicznych.

W marcu 2019 Federalna Agencja Żywności i Leków w Stanach Zjednoczonych udzieliła zezwalania na rozpoczęcie badania Fazy 1b związku RVU120 u pacjentów chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML) oraz zespołach mielodysplastycznych wysokiego ryzyka (HR-MDS). Pierwsze podanie związku choremu zostało ogłoszone we wrześniu 2019.

W marcu 2020 roku, Spółka otrzymała od amerykańskiego regulatora – FDA (ang. Food and Drug Administration) informacje, że cząsteczka RVU120 (SEL120) może uzyskać status leku sierocego (ang. Orphan Drug Designation, ODD).

W czerwcu 2021 roku, podczas konferencji EHA 2021, zaprezentowano pierwsze dane z badania fazy I na etapie eskalacji dawki, gdzie zaobserwowano korzystny profil bezpieczeństwa oraz dwie klinicznie istotne odpowiedzi u pierwszych pięciu leczonych pacjentów z AML (ostra białaczka szpikowa) i MDS (zespół mielodysplastyczny), w tym jedną odpowiedź całkowitą (ang. complete response, CR) i jedną odpowiedź erytroidalną (ang. erythroid response).

Ponadto RVU120 (SEL120) wykazał skuteczność jako monoterapia w wielu modelach guzów litych. W 25 sierpnia 2021, podano pierwszą dawkę RVU120 (SEL120) pierwszemu pacjentowi w ramach badania klinicznego fazy I/II w nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzach litych.

PODSUMOWANIE:

  • RVU120 to selektywny inhibitor CDK8/CDK19 w fazie I badan klinicznych w AML oraz HR-MDS, oraz w fazie I/II w nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzach litych
  • RVU120 skutecznie hamuje aktywność CDK8 i jest wysoce efektywny w przedklinicznych modelach ostrych białaczek in vitro i in vivo
  • Inhibicja CDK8 wpływa na ekspresję kluczowych genów w procesie różnicowania hematopoetycznego oraz hamuje onkogenne programy transkrypcyjne w komórkach nowotworowych
  • Kinazy CDK8 oraz CDK19 są również nowymi celami białkowymi w terapii nowotworów piersi oraz prostaty
  • Nie ma konkurencyjnych inhibitorów CDK8/CDK19 aktywnie testowanych w badaniach klinicznych

STRATEGIA RYVU:

  • RVU120 jest selektywnym oraz doustnie biodostępnym inhibitorem CDK8/CDK19 na etapie klinicznym
  • Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w Fazie Ib w badaniu AML/HR-MDS nastąpiło w sierpniu 2019
  • Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w Fazie I/II w badaniu guzów litych nastąpiło w sierpniu 2021
  • RVU120 wykazuje wysoką skuteczność, w tym kompletne remisje w przedklinicznych modelach AML
  • Efektywność przeciwnowotworowa RVU120 związana jest z indukcją śmierci komórkowej oraz procesów różnicowania w komórkach białaczkowych
  • Potwierdzone silne efekty synergistyczne przy podawaniu skojarzonym z lekami oraz kandydatami na leki w przedklinicznych modelach białaczek
  • Hamowanie specyficznych markerów aktywności CDK8/CDK19 koreluje z efektywnością przeciwnowotworową w stężeniach nisko- nM in vitro oraz in vivo
  • RVU120 specyficznie wpływa na ekspresję genów zależnych od CDK8/19 w komórkach nowotworowych in vitro i in vivo
  • Analizy bioinformatyczne danych NGS (RNAseq, ChIPseq) pozwalają powiązać mechanizm działania z wrażliwością komórek nowotworowych na RVU120
  • Specyficzną aktywność przeciwnowotworową RVU120 wykazano również w komórkach nowotworowych raka sutka, jelita grubego, guzach Wilmsa oraz chłoniakach in vitro oraz in vivo
  • Działanie synergistyczne z przeciwciałami PD1 hamującymi immunologiczne punkty kontrolne in vivo
  • Potwierdzona przedklinicznie skuteczność RVU120 w modelach rzadkiej, genetycznie determinowanej anemii Diamond- Blackfann, manifestująca się zwiększonym poziomem hemoglobiny oraz retykulocytów in vivo
  • Projekt wspierany finansowo i merytorycznie przez The Leukemia & Lymphoma Society

  • GRUDZIEŃ 2022

    Nowe dane zaprezentowane podczas konferencji ASH 2022, wskazują, że podanie związku RVU120, jako monoterapii, wykazało jedną odpowiedź całkowitą, cztery redukcje blastów oraz cztery odpowiedzi erytroidalne i/lub odpowiedzi płytkowe u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (HR-MDS)

  • PAŹDZIERNIK 2022

    Zaktualizowane dane z etapu eskalacji dawki badania fazy I/II RVU120 przedstawione podczas konferencji ENA 2022, wskazują na stabilizację choroby u czterech pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

  • CZERWIEC 2022

    Prezentacja klinicznie istotnych korzyść z zastosowania RVU120 w monoterapii podczas kongresu EHA 2022: całkowita remisja u pacjenta z ostrą białaczką szpikową z mutacjami w genach DNMT3A/NPM1; ponad 18-miesięczna terapia u pacjenta z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka z mutacją w genie DNMT3A; stabilizacja choroby z redukcją komórek blastycznych u trzech dodatkowych pacjentów

  • GRUDZIEŃ 2021

    Aktualizacja danych klinicznych RVU120 podczas konferencji ASH 2022: całkowita odpowiedź u pacjenta z nawrotową lub oporną postacią ostrej białaczki szpikowej, odpowiedź erytroidalna u pacjenta z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka oraz korzystny profil bezpieczeństwa RVU120, bez toksyczności ograniczającej dawkę lub poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem

  • SIERPIEŃ 2021

    Pierwsze podanie RVU120 pacjentowi w ramach fazy I/II w terapii nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzów litych

  • CZERWIEC 2021

    Prezentacja pierwszych pozytywnych danych klinicznych fazy I dla RVU120 podczas konferencji EHA 2021

Postery Ryvu:

American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, December 10 –13, 2022

  • CDK8/19 Kinase Inhibitor RVU120 in Patients with AML or Higher-Risk MDS: Safety and Efficacy Results from New Dose Escalation Cohorts

    PDF Download

  • Multiomics Analysis Confirms Effective Target Engagement for RVU120 – a First-in-class CDK8/19 Kinase Inhibitor in AML and MR-MDS Patients and Reveals the Mechanism of Action

    PDF Download

EORTC-NCI-AACR Symposium (ENA), October 26-28, 2022

  • Phase I/II trial of RVU120, a CDK8/CDK19 inhibitor in patients with relapsed/refractory metastatic or advanced solid tumors

    PDF Download

  • RVU120, a small molecule inhibitor of CDK8/19 kinases, enhances rituximab-driven NK cells-mediated cytotoxicity both in vitro and in vivo

    PDF Download

European Hematology Association (EHA) Hybrid Congress, June 9-17, 2022

  • CLI120-001 Phase1b Dose Escalation Study of RVU120 in Patients with AML or High-Risk MDS Safety and Efficacy Data Update

    PDF Download

  • Preclinical and Clinical Signs of RVU120 efficacy, a Specific CDK8/19 Inhibitor in DNMT3A and NPM1 Mutation Positive AML and HR-MDS

    PDF Download
Więcej

DODATKOWE INFORMACJE:

PUBLIKACJE:

  • Philip, Stephen, Malika Kumarasiri, Theodosia Teo, Mingfeng Yu, and Shudong Wang, ‘Cyclin-Dependent Kinase 8: A New Hope in Targeted Cancer Therapy?’, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, acs.jmedchem.7b00901  https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00901
  • Roninson, Igor B., Balázs Győrffy, Zachary T. Mack, Alexander A. Shtil, Michael S. Shtutman, Mengqian Chen, and others, ‘Identifying Cancers Impacted by CDK8/19’, Cells, 8 (2019), 821  https://doi.org/10.3390/cells8080821
  • Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Katarzyna Wiklik, and Krzysztof Brzózka, ‘CDK8 Kinase–An Emerging Target in Targeted Cancer Therapy.’, Biochimica et Biophysica Acta, 1854 (2015), 1617–29  https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2015.05.011

PUBLIKACJE NAUKOWE:

  • Rzymski, Tomasz, Michał Mikula, Eliza Żyłkiewicz, Agnieszka Dreas, Katarzyna Wiklik, Aniela Gołas, and others, ‘SEL120-34A Is a Novel CDK8 Inhibitor Active in AML Cells with High Levels of Serine Phosphorylation of STAT1 and STAT5 Transactivation Domains’, Oncotarget, 8 (2017), 33779–95 https://doi.org/10.18632/oncotarget.16810
  • Nitulescu, Ioana I., Sara C. Meyer, Qiang Jeremy Wen, John D. Crispino, Madeleine E. Lemieux, Ross L. Levine, and others, ‘Mediator Kinase Phosphorylation of STAT1 S727 Promotes Growth of Neoplasms With JAK-STAT Activation’, EBioMedicine, 26 (2017), 112–25 https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.11.013
  • Pelish, Henry E, Brian B Liau, Ioana I Nitulescu, Anupong Tangpeerachaikul, Zachary C Poss, Diogo H Da Silva, and others, ‘Mediator Kinase Inhibition Further Activates Super-Enhancer-Associated Genes in AML.’, Nature, 2015 https://doi.org/10.1038/nature14904
  • Xu, Dazhi, Chien-Feng Li, Xian Zhang, Zhaohui Gong, Chia-Hsin Chan, Szu-Wei Lee, and others, ‘Skp2-MacroH2A1-CDK8 Axis Orchestrates G2/M Transition and Tumorigenesis.’, Nature Communications, 6 (2015), 6641 https://doi.org/10.1038/ncomms7641
  • McDermott, Martina S.J., Alexander A. Chumanevich, Chang Uk Lim, Jiaxin Liang, Mengqian Chen, Serena Altilia, and others, ‘Inhibition of CDK8 Mediator Kinase Suppresses Estrogen Dependent Transcription and the Growth of Estrogen Receptor Positive Breast Cancer’, Oncotarget, 8 (2017), 12558–75 https://doi.org/10.18632/oncotarget.14894
  • Hsieh, Robert W, Angera H Kuo, Ferenc A Scheeren, Mark A Zarnegar, Shaheen S Sikandar, Jane Antony, and others, ‘CDK19 Is a Regulator of Triple-Negative Breast Cancer Growth’, BioRxiv, 2018 https://doi.org/https://doi.org/10.1101/317776
  • Bra gelmann, J., N. Klu mper, Anne Offermann, A. von Ma ssenhausen, D. Bo hm, M. Deng, and others, ‘Pan-Cancer Analysis of the Mediator Complex Transcriptome Identifies CDK19 and CDK8 as Therapeutic Targets in Advanced Prostate Cancer’, Clinical Cancer Research, 2016 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0094
  • Witalisz-Siepracka, Agnieszka, Dagmar Gotthardt, Michaela Prchal-Murphy, Zrinka Didara, Ingeborg Menzl, Daniela Prinz, and others, ‘NK Cell-Specific CDK8 Deletion Enhances Antitumor Responses’, Cancer Immunology Research, 2018, canimm.0183.2017 https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-17-0183

  • CHOROBA
  • program
  • sponsor
  • TYTUŁ
  • status
  • CZYTAJ WIĘCEJ
  • Ostra białaczka szpikowa
  • RVU120
  • Ryvu Therapeutics
  • Faza 1b badania RVU120 u pacjentów cierpiących na ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (HR-MDS)
  • Rekrutuje
  • clinicaltrials.gov
  • Guzy lite
  • RVU120
  • Ryvu Therapeutics
  • Badanie fazy I/II w nawracających/opornych na leczenie przerzutowych lub zaawansowanych guzach litych
  • Rekrutuje
  • clinicaltrials.gov
Bottom Belt
Top Belt

SEL24 (MEN1703)

SEL24 (MEN1703) jest selektywnym, dualnym inhibitorem kinaz PIM i FLT3 – dwóch enzymów odgrywających istotną rolę w transformacji nowotworowej komórek hematopoetycznych. SEL24 (MEN1703) jest nowatorskim małocząsteczkowym związkiem wynalezionym przez Ryvu, który rozwijany jest przez Grupę Menarini, jako potencjalny lek przeciwnowotworowy we wskazaniach onkologicznych, w tym w ostrej białaczce szpikowej (AML).

Na mocy globalnej umowy licencyjne zawartej w marcu 2017 r. Menarini pozostaje wyłączonym sponsorem badania.

Faza I (tzw. etap eskalacji dawki) badania klinicznego typu „first-in-human” SEL24 (MEN1703), której celem było ustalenie rekomendowanej dawki do zastosowania w fazie II, została z sukcesem zakończona w marcu 2020 r.

W czerwcu 2021 roku, podczas konferencji EHA 2021, zaprezentowano wyniki z drugiej części badania – ekspansji kohorty na poziomie dawki rekomendowanej, które przedstawiają cztery obiektywne odpowiedzi na etapie eskalacji dawki (n=25) oraz na etapie ekspansji kohorty (n=23) u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, w tym 3 z tych 4 pacjentów posiada mutację IDH. SEL24 (MEN1703) w wyznaczonej dawce rekomendowanej (n=30) 125 mg na dobę, wykazał korzystny profil bezpieczeństwa. Wyniki badań otwierają drogę do dalszego rozwoju związku w nowej, genetycznie określonej populacji pacjentów z mutacjami IDH1/2.

W listopadzie 2021roku, Partner Ryvu, Grupa Menarini poinformowała, że otrzymała od amerykańskiego regulatora – FDA (ang. Food and Drug Administration) informację, że cząsteczka SEL24 (MEN1703) może uzyskać status leku sierocego (ang. Orphan Drug Designation, ODD) w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową.

W grudniu 2021 roku, podczas konferencji ASH 2021, zaprezentowane zostały nowe dane fazy II badania typu „first in human” DIAMOND-01 (NCT03008187), przedstawiając wyniki badań farmakodynamicznych (PD) oraz profilowania genomowego związku SEL24 (MEN1703).

Ponadto, podczas konferencji EHA 2022 przedstawiono zaktualizowane dane kliniczne programu SEL24 (MEN1703). SEL24 (MEN1703) był dobrze tolerowany, nie było konieczności przerywania podawania związku, a także nie zaobserwowano zgonów z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem. W trakcie badania, w ramach kohorty pacjentów z mutacją IDH, SEL24 (MEN1703) wykazał skuteczność, z ogólnym odsetkiem odpowiedzi na leczenie oraz remisją całkowitą / remisją całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną / remisją całkowitą z częściową regeneracją hematologiczną na poziomie 13%.

PODSUMOWANIE:

  • SEL24 (MEN1703) to selektywny, dostępny po podaniu doustnym, dualny inhibitor kinaz PIM oraz FLT3, w którym z sukcesem zakończona została faza I badania klinicznego u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (NCT03008187)
  • Kinazy PIM oraz FLT3 odgrywają kluczową rolę w procesie powstawania ostrej białaczki szpikowej
  • Dualny mechanizm działania stwarza potencjał dla szerszej aktywności terapeutycznej oraz długotrwałych odpowiedzi, czego brakuje w przypadku selektywnych inhibitorów FLT3
  • Potencjał w leczeniu pacjentów, którzy mają nawrót choroby po leczeniu selektywnymi inhibitorami FLT3 – kinazy PIM są w dużym stopniu odpowiedzialne za rozwój oporności na inhibitory FLT3
  • Kinazy PIM odgrywają również rolę w procesie nowotworzenia w przypadku innych nowotworów w tym chłoniaków i guzów litych
  • SEL24 (MEN1703), nowatorski małocząsteczkowy związek został odkryty i rozwinięty przez Ryvu aż do momentu rozpoczęcia badania Fazy Ii podania pierwszemu pacjentowi w marcu 2017 r.
  • Faza I (tzw. etap eskalacji dawki), której celem było ustalenie rekomendowanej dawki, została z sukcesem zakończona w marcu 2020 r.
  • Globalna umowa licencyjna z Menarini została zawarta w marcu 2017 r.
  • Grupa Menarini posiada wyłączne prawo do dalszych badań, rozwoju, wytwarzania oraz komercjalizacji związku SEL24 (MEN1703)
  • Menarini kontynuuje dalszy rozwój SEL24 (MEN1703) w ramach Fazy II z użyciem rekomendowanej dawki (ekspansja kohorty)

  • CZERWIEC 2022

    Obiecująca skuteczność SEL24 (MEN1703) z dodatkowej ekspansji kohorty badania klinicznego, prowadzonego wśród pacjentów z ostrą białaczką szpikową z mutacjami w genach IDH, zaprezentowana podczas kongresu EHA 2022.

  • GRUDZIEŃ 2021

    Nowe dane fazy II dla projektu SEL24 (MEN1703) zaprezentowane podczas konferencji ASH 2021. Wyniki badań farmakodynamicznych oraz profilowania genomowego związku SEL24 (MEN1703).

  • LISTOPAD 2021

    Przyznanie przez FDA możliwość uzyskania status leku sierocego (ang. Orphan Drug Designation, ODD) w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową

  • CZERWIEC 2021

    Prezentacja pozytywnych wyników z drugiej części badania - ekspansji kohorty na poziomie dawki rekomendowanej - podczas konferencji EHA 2021

  • WRZESIEŃ 2020

    SEL24/MEN1703 podane pierwszemu pacjentowi w Europie w ramach badania II fazy klinicznej

Postery Ryvu:

American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, December 10 –13, 2022

  • PIM Inhibition by SEL24 (MEN1703) Combines Synergistically with gilteritinib in FLT3-ITD Preclinical Models of Acute Myeloid Leukemia

    PDF Download

  • Super-enhancer-driven PIM Kinase Upregulation in Multiple Myeloma Maintains the Plasma Cell-specific Oncogenic and Microenvironmental Circuits and Can Be Efficiently Targeted by the Pan-PIM Inhibitor MEN1703

    PDF Download

  • PIM Kinases Regulate Super-Enhancer-Dependent Gene Expression In Diffuse Large B-Cell Lymphoma

    PDF Download

  • MEN1703-mediated PIM kinases inhibition impairs protumoral and immunosuppressive phenotype and functions of macrophages in classical Hodgkin Lymphoma

    PDF Download

European Hematology Association (EHA) Hybrid Congress, June 9-17, 2022

  • Phase 1/2 Study of SEL24/MEN1703, a First-In-Class Dual PIM/FLT3 Kinase Inhibitor, in Patients with IDH1/2-Mutated Acute Myeloid Leukemia: the DIAMOND-01 Trial

    PDF Download

American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, June 3-7, 2022

  • Phase 1/2 study of SEL24/MEN1703, a first-in-class dual PIM/FLT3 kinase inhibitor, in patients with IDH1/2-mutated acute myeloid leukemia: the DIAMOND-01 trial

    PDF Download
Więcej

DODATKOWE INFORMACJE:

PUBLIKACJE:

  • PIM kinase inhibition: co-targeted therapeutic approaches in prostate cancer Published: 31 January 2020, Sabina Luszczak, Christopher Kumar, Vignesh Krishna Sathyadevan, Benjamin S. Simpson, Kathy A. Gately, Hayley C. Whitaker & Susan Heavey
    Signal Transduction and Targeted Therapy volume 5, Article number: 7 (2020)
    https://www.nature.com/articles/s41392-020-0109-y
  • J Cancer Prev. 2018 Sep; 23(3): 109–116. doi: 10.15430/JCP.2018.23.3.109
    PIM Kinase as an Executional Target in Cancer
    Xinning Zhang, Mengqiu Song, Joydeb Kumar Kundu, Mee-Hyun Lee and Zhen-Zhen Liu
  • Bioinformation. 2019; 15(1): 40–45. doi: 10.6026/97320630015040
    A review on PIM kinases in tumors. Housna Arrouchi,1 Wiame Lakhlili,1,* and Azeddine Ibrahimi1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6651028
  • Science Advances 18 Sep 2015: Vol. 1, no. 8, e1500221; DOI: 10.1126/sciadv.1500221
    Pim kinases modulate resistance to FLT3 tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD acute myeloid leukemia
    Alexa S. Green, Thiago T. Maciel, Marie-Anne Hospital, Chae Yin, Fetta Mazed, Elizabeth C. Townsend1, Sylvain Pilorge, Mireille Lambert, Etienne Paubelle, Arnaud Jacquel, Florence Zylbersztejn, Justine Decroocq, Laury Poulain, Pierre Sujobert, Nathalie Jacque, Kevin Adam, Jason C. C. So, Olivier Kosmider , Patrick Auberger, Olivier Hermine, David M. Weinstock1, Catherine Lacombe, Patrick Mayeux, Gary J. Vanasse, Anskar Y. Leung, Ivan C. Moura,†, Didier Bouscary,† and Jerome Tamburini,†,‡
  • Leukemia volume 34, pages682–696(2020) FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: ten frequently asked questions. Ahmad I. Antar, Zaher K. Otrock, Elias Jabbour, Mohamad Mohty & Ali Bazarbachi. https://www.nature.com/articles/s41375-019-0694-3
  • Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 133 (2018) FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia. Mei Wu, Chuntuan Li & Xiongpeng Zhu.
    https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0675-4

PUBLIKACJE NAUKOWE:

  • Oncotarget. 2018 Mar 30; 9(24): 16917–16931. doi: 10.18632/oncotarget.24747
    A novel, dual pan-PIM/FLT3 inhibitor SEL24 exhibits broad therapeutic potential in acute myeloid leukemia
    Wojciech Czardybon, Renata Windak, Aniela Gołas, Michał Gałęzowski, Aleksandra Sabiniarz, Izabela Dolata, Magdalena Salwińska, Paweł Guzik, Magdalena Zawadzka, Ewelina Gabor-Worwa, Bożena Winnik, Małgorzata Żurawska, Ewa Kolasińska, Ewelina Wincza, Marta Bugaj, Monika Danielewicz, Eliza Majewska, Milena Mazan, Grzegorz Dubin, Monika Noyszewska-Kania, Ewa Jabłońska, Maciej Szydłowski, Tomasz Sewastianik, Bartosz Puła, Anna Szumera-Ciećkiewicz, Monika Prochorec-Sobieszek, Elżbieta Mądro, Ewa Lech-Marańda, Krzysztof Warzocha, Jerome Tamburini, Przemysław Juszczyński, and Krzysztof Brzózka
  • J Cell Mol Med. 2018 Jul;22(7):3548-3559 Microenvironment-induced PIM kinases promote CXCR4-triggered mTOR pathway required for chronic lymphocytic leukaemia cell migration.
    Białopiotrowicz E, Górniak P, Noyszewska-Kania M, Puła B, Makuch-Łasica H, Nowak G, Bluszcz A, Szydłowski M, Jabłonska E, Piechna K, Sewastianik T, Polak A, Lech-Marańda E, Budziszewska BK, Wasylecka-Juszczyńska M, Borg K, Warzocha K, Czardybon W, Gałęzowski M, Windak R, Brzózka K, Juszczyński P.
  • Blood. 2017 Sep 21;130(12):1418-1429 Expression of PIM kinases in Reed-Sternberg cells fosters immune privilege and tumor cell survival in Hodgkin lymphoma
    Szydłowski M, Prochorec-Sobieszek M, Szumera-Ciećkiewicz A, Derezińska E, Hoser G, Wasilewska D, Szymańska-Giemza O, Jabłońska E, Białopiotrowicz E, Sewastianik T, Polak A, Czardybon W, Gałęzowski M, Windak R, Zaucha JM, Warzocha K, Brzózka K, Juszczyński P.

  • CHOROBA
  • program
  • sponsor
  • TYTUŁ
  • status
  • CZYTAJ WIĘCEJ
  • Ostra białaczka szpikowa
  • SEL24 (MEN1703)
  • Menarini Group
  • Faza I/II badania SEL24/MEN1703 u pacjentów cierpiących na ostrą białaczką szpikową (AML)
  • Rekrutacyjny
  • clinicaltrials.gov
Bottom Belt

Immunoonkologia

W ramach portfolio projektów naukowych Ryvu rozwija programy, których celem są innowacyjne leki pobudzające układ odpornościowy pacjenta do samodzielnego rozpoznania nowotworu i uwrażliwiające komórki nowotworowe na atak immunologiczny.

Ryvu rozwija nowatorskie immunoterapie stymulujące naturalne mechanizmy obronne ludzkiego układu odpornościowego przeciw patogenom do rozpoznania i zwalczenia komórek rakowych. Projekty immunoonkologiczne Ryvu celują w białka i ścieżki sygnałowe, które mogą przekształcić oporne na dotychczasową immunoterapię tzw. „immunologicznie cichych” lub „zimne”, agresywne guzy w nowotwory „gorące” – podatne na leczenie. Takie podejście obiecuje zdemaskowanie nowotworów– czyli takich, które pozostały niewidoczne dla komórek odpornościowych lub uniknęły nadzoru immunologicznego na wczesnym etapie rozwoju choroby.

  • AGONIŚCI STING

    STING jest jednym z kluczowym białek zaangażowanych we wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Silnie stymuluje produkcję interferonu typu I (IFN) i cytokin prozapalnych. Agoniści STING ułatwiają rozpoznawanie antygenu nowotworowego swoistego dla konkretnego pacjenta, dając nadzieję na wysoce...

  • INHIBITORY HPK1

    Silny potencjał terapeutyczny inhibitorów HPK1 (hematopoetyczna kinaza progenitorowa 1, MAP4K1) bazuje na ich zdolności do jednoczesnej aktywacji cytotoksycznych limfocytów T i zwalczania immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza. Zahamowanie aktywności kinazowej HPK1 skutkuje równocześną aktywacją dwóch typów komórek...

Top Belt

AGONIŚCI STING

STING jest jednym z kluczowym białek zaangażowanych we wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Silnie stymuluje produkcję interferonu typu I (IFN) i cytokin prozapalnych. Agoniści STING ułatwiają rozpoznawanie antygenu nowotworowego swoistego dla konkretnego pacjenta, dając nadzieję na wysoce spersonalizowane leczenie. Wspierają także atak przeciwnowotworowy i infiltrację nowotworu przez limfocyty CD8+T, a w konsekwencji mobilizację układu immunologicznego. Agoniści STING sprzyjają eliminacji komórek guza jednocześnie przekształcając je w autoszczepionkę przeciwnowotworową spersonalizowaną dla konkretnego pacjenta i specyficzną dla jego typu nowotworu.

PODSUMOWANIE:

  • Wiązanie małocząsteczkowego ligandu inicjuje tworzenie aktywnego dimeru białka STING. Skutkuje to rekrutacją i aktywacją kinazy TBK1, co następnie prowadzi do fosforylacji czynnika transkrypcyjnego IRF3 i indukcji ekspresji interferonu typu I.

 

STRATEGIA RYVU:

  • Małocząsteczkowi, bezpośredni agoniści STING strukturalnie odmienni od cyklicznych dinukleotydów o aktywności immunostymulującej niezależnej od gatunku i haplotypu STING
  • Szerokie spektrum możliwości podania lokalnego i ogólnoustrojowego
  • Dwie ścieżki rozwoju projektu STING:
    • rozwój portfolio samodzielnych małocząsteczkowych agonistów STING
    • celowane dostarczanie małocząsteczkowych agonistów STING za pomocą nośnika, którym są przeciwciała (wykorzystanie technologii koniugatów lek-przeciwciało, ang. antibody-drug conjugate, ADC) – współpraca z firmą Exelixis

PUBLIKACJE:

Woo, S-R. et al, STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors (2014) 41(5): 830-42, Immunity doi: 10.1016/j.immuni.2014.10.017

Corrales, L. et al, Direct activation of STING in the tumor microenvironment leads to potent and systemic tumor regression and immunity (2015) 11(7): 1018-30, Cell Reports doi: 10.1016/j.celrep.2015.04.031

Bottom Belt
Top Belt

INHIBITORY HPK1

Silny potencjał terapeutyczny inhibitorów HPK1 (hematopoetyczna kinaza progenitorowa 1, MAP4K1) bazuje na ich zdolności do jednoczesnej aktywacji cytotoksycznych limfocytów T i zwalczania immunosupresyjnego mikrośrodowiska guza. Zahamowanie aktywności kinazowej HPK1 skutkuje równocześną aktywacją dwóch typów komórek układu odpornościowego: aktywuje potencjał komórek dendrytycznych do prezentacji antygenu limfocytom T oraz stymuluje limfocyty T do dojrzewania i proliferacji. Małocząsteczkowe inhibitory HPK1 mogą zatem sprzyjać synergistycznemu atakowi układu immunologicznego pacjenta na komórki rakowe i przezwyciężyć kluczowe problemy obecnej immunoterapii nowotworów: oporność w mikrośrodowisku guza i upośledzenie zdolności rozpoznawania i niszczenia guza przez dysfunkcjonalne efektorowe limfocyty T.

PODSUMOWANIE:

  • HPK1 uczestniczy w kaskadzie sygnałowej ERK/MAPK negatywnie regulując indukowaną przez TCR produkcję IL-2, dojrzewanie i proliferację limfocytów T. Indukuje także dojrzewanie komórek prezentujących antygen.
  • HPK1 ma krytyczne znaczenie w mediowaniu immunosupresji odpowiedzi przeciwnowotworowej promowanej przez prostaglandynę E2.

STRATEGIA RYVU:

  • Nanomolowe inhibitory HPK1 wysoce selektywne wobec rodziny MAP4K i kinaz zaangażowanych w sygnalizację TCR.
  • Równoczesna aktywacja komórek dendrytycznych i limfocytów T opornych na immunosupresję wywołana przez PGE2 w ludzkich i mysich komórkach układu odpornościowego

PUBLIKACJE:

Hernandez et al, The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is essential for the regulation of T cell function (2018) 25:80–94, Cell Reports doi.org/10.1016/j.celrep.2018.09.012

Hematopoietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cell–mediated immune responses (2007) 8:84-91 doi:10.1038/ni1416

Bottom Belt

Syntetyczna letalność

Jednym z wyzwań w rozwoju nowych leków jest ograniczona liczba celów białkowych, które są jednocześnie ściśle powiązane z etiologią choroby i podatne na celowanie związkami małocząsteczkowymi. W ramach projektów wykorzystujących zjawisko syntetycznej letalności identyfikowane są nowe cele białkowe i mechanizmy wrażliwości komórek nowotworach, które można wykorzystać terapeutycznie.

Związki syntetycznie letalne selektywnie zabijają komórki nowotworowe charakteryzujące się ściśle określoną cechą genetyczną, epigenetyczną, bądź metaboliczną, oszczędzając komórki niezmienione.

  • MTA-KOOPERATYWNE INHIBITORY PRMT5

    Delecja lokusu 9p21 jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych powiązanych z nowotworami u ludzi. Oprócz supresora nowotworu CDKN2A, lokus 9p21 zawiera gen kodujący fosforylazę metylotioadenozyny (MTAP), jedyny enzym zdolny do degradacji metylotioadenozyny (MTA). Nagromadzenie MTA...

  • INHIBITORY WRN

    Helikaza WRN (ang. Werner Syndrome helicase) należy do grupy helikaz typu RecQ i odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu mechanizmów naprawy DNA i utrzymywaniu integralności genomu. Stwierdzono, że helikaza WRN jest niezbędna w komórkach nowotworowych cechujących...

Top Belt

MTA-KOOPERATYWNE INHIBITORY PRMT5

Delecja lokusu 9p21 jest jedną z najczęstszych zmian genetycznych powiązanych z nowotworami u ludzi. Oprócz supresora nowotworu CDKN2A, lokus 9p21 zawiera gen kodujący fosforylazę metylotioadenozyny (MTAP), jedyny enzym zdolny do degradacji metylotioadenozyny (MTA). Nagromadzenie MTA w komórkach z delecją MTAP powoduje częściowe zahamowanie aktywności metylacyjnej PRMT5 (metylotransferazy argininowej 5), co nie zachodzi w zdrowych komórkach. PRMT5 związany z MTA sprawia, że ​​komórki nowotworowe są podatne na dalsze hamowanie jego aktywności przez leki małocząsteczkowe, co prowadzi do śmierci komórki. Tak więc kompleks PRMT5-MTA tworzy nowy syntetycznie letalny cel molekularny w leczeniu guzów z delecją MTAP i daje nadzieję na opracowanie terapii celowanej dla ogromnej populacji pacjentów onkologicznych (do 15%).

 

KLUCZOWE FAKTY:

  • Ko-delecję MTAP można zaobserwować w 80-90% wszystkich guzów z homozygotyczną delecją CDKN2A, co stanowi 10-15% wszystkich ludzkich nowotworów.
  • Wiele z tych typów nowotworów, takich jak niedrobnokomórkowy rak płuc, rak trzustki czy glejak (GBM) wiąże się ze złymi rokowaniami, co stanowi istotną niezaspokojoną potrzebę medyczną

 

MECHANIZM DZIAŁANIA:

STRATEGIA RYVU:

  • Drobnocząsteczkowe, MTA-kooperatywne inhibitory PRMT5, celujące w komórki z delecją MTAP
  • Związki selektywnie hamują żywotność komórek rakowych z delecją MTAP, nie wpływając jednocześnie na zdrowe komórki

 

PUBLIKACJE:

Mavrakis et al., Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1208-13. doi: 10.1126/science.aad5944.

Kryukov et al., MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1214-8. doi: 10.1126/science.aad5214

Marjon et al., MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis. Cell Rep. 2016 Apr 19;15(3):574-587. doi: 10.1016/j.celrep.2016.03.043

Bottom Belt
Top Belt

INHIBITORY WRN

Helikaza WRN (ang. Werner Syndrome helicase) należy do grupy helikaz typu RecQ i odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu mechanizmów naprawy DNA i utrzymywaniu integralności genomu. Stwierdzono, że helikaza WRN jest niezbędna w komórkach nowotworowych cechujących się niestabilnością mikrosatelitarną (ang. microsatellite instability, MSI), gdzie hamowanie aktywności helikazowej/ATPazowej białka prowadzi do upośledzenia żywotności komórek. Ta oparta na syntetycznej letalności strategia terapeutyczna umożliwia selektywne zabijanie komórek nowotworowych MSI i jest obiecująca dla pacjentów onkologicznych, u których występuje niestabilność mikrosatelitarna, w wielu typach nowotworów, takich jak rak jelita grubego, jajnika, endometrium i rak żołądka.

 

KLUCZOWE FAKTY:

  1. WRN ma kluczowe znaczenie dla żywotności komórek w komórkach nowotworowych cechujących się niestabilnością mikrosatelitarną (ang. microsatellite instability, MSI)

 

STRATEGIA RYVU:

  1. Wysoce aktywne małocząsteczkowe inhibitory selektywnie hamujące aktywność helikazy/ATPazy WRN
  2. Projekt o potencjale pierwszym lub najlepszym w swojej klasie

 

PUBLIKACJE:

Chan EM et al. WRN Helicase is a Synthetic Lethal Target in Microsatellite Unstable Cancers (2019) 568:551–556, Nature

Lieb S et al. Werner syndrome helicase is a selective vulnerability of microsatellite instability-high tumor cells (2019) 8:e43333, eLife

Bottom Belt

Nowe cele molekularne

Oprócz ujawnionych programów Ryvu pracuje nad nowymi celami terapeutycznymi z zakresu immunoonkologii oraz syntetycznej letalności.

W rozwoju kolejnych związków Ryvu wykorzystuje nowatorskie podejście do odkrywania leków, łącząc wewnętrznie rozwiniętą wiedzę specjalistyczną z nowymi wyrafinowanymi narzędziami i technologiami w celu identyfikacji związków małocząsteczkowych o korzystnych profilach i aktywności.

Współpraca naukowa

W listopadzie 2022 roku Ryvu Therapeutics i BioNTech nawiązały współpracę w zakresie rozwoju kilku programów badawczych, której celem jest opracowanie małocząsteczkowych związków modulujących aktywność układu odpornościowego. BioNTech i Ryvu będą wspólnie prowadzić projekty badawcze, których celem jest opracowanie małocząsteczkowych związków w ramach rozwoju kilku programów ukierunkowanych na cele terapeutyczne wskazane przez firmę BioNTech, skupionych głównie na modulacji immunologicznej w onkologii, z potencjalnym zastosowaniem w innych obszarach chorobowych.

W kwietniu 2020 r. Ryvu Therapeutics i Galapagos ogłosiły rozpoczęcie współpracy badawczo-rozwojowej, której celem jest rozwój innowacyjnych związków małocząsteczkowych o potencjale terapeutycznym w chorobach zapalnych.
Współpraca opiera się na nowym celu molekularnym zidentyfikowanym przez Ryvu Therapeutics. Obie Spółki zapewnią niezbędne zasoby, a także specjalistyczną wiedzę z zakresu wysokoprzepustowych badań przesiewowych, biologii, chemii medycznej oraz toksykologii podczas prowadzonych wspólnie prac badawczo-rozwojowych.
W ramach nawiązanej współpracy badawczej Ryvu odpowiedzialne będzie za wczesne fazy odkrywania związków, natomiast Galapagos będzie odpowiedzialny za dalszy rozwój programu.

Celem wieloletniej współpracy z Merck KGaA, która trwa od roku 2013, jest opracowanie nowych leków onkologicznych działających na określone przez partnerów cele biologiczne związane z zaburzonymi szlakami metabolicznymi w komórkach nowotworowych.
Zależność od określonych szlaków metabolicznych jest cechą różnych rodzajów raka, dlatego celowanie w tę podatność daje wiele potencjalnych zastosowań w szerokim zakresie populacji pacjentów.
Podczas trwającej od wielu lat współpracy firmy osiągnęły kilka kamieni milowych, złożyły wspólnie wnioski patentowe, a także publikowały dane z prowadzonych programów na międzynarodowych konferencjach.

Publikacje

American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, December 10 –13, 2022

  • CDK8/19 Kinase Inhibitor RVU120 in Patients with AML or Higher-Risk MDS: Safety and Efficacy Results from New Dose Escalation Cohorts

    PDF Download

  • Multiomics Analysis Confirms Effective Target Engagement for RVU120 – a First-in-class CDK8/19 Kinase Inhibitor in AML and MR-MDS Patients and Reveals the Mechanism of Action

    PDF Download

  • PIM Inhibition by SEL24 (MEN1703) Combines Synergistically with gilteritinib in FLT3-ITD Preclinical Models of Acute Myeloid Leukemia

    PDF Download

  • Super-enhancer-driven PIM Kinase Upregulation in Multiple Myeloma Maintains the Plasma Cell-specific Oncogenic and Microenvironmental Circuits and Can Be Efficiently Targeted by the Pan-PIM Inhibitor MEN1703

    PDF Download

  • PIM Kinases Regulate Super-Enhancer-Dependent Gene Expression In Diffuse Large B-Cell Lymphoma

    PDF Download

  • MEN1703-mediated PIM kinases inhibition impairs protumoral and immunosuppressive phenotype and functions of macrophages in classical Hodgkin Lymphoma

    PDF Download

EORTC-NCI-AACR Symposium (ENA), October 26-28, 2022

  • Phase I/II trial of RVU120, a CDK8/CDK19 inhibitor in patients with relapsed/refractory metastatic or advanced solid tumors

    PDF Download

  • RVU120, a small molecule inhibitor of CDK8/19 kinases, enhances rituximab-driven NK cells-mediated cytotoxicity both in vitro and in vivo

    PDF Download

  • Discovery of novel MTA-cooperative PRMT5 inhibitors as targeted therapeutics for MTAP deleted cancers

    PDF Download

European Hematology Association (EHA) Hybrid Congress, June 9-17, 2022

  • CLI120-001 Phase1b Dose Escalation Study of RVU120 in Patients with AML or High-Risk MDS Safety and Efficacy Data Update

    PDF Download

  • Preclinical and Clinical Signs of RVU120 efficacy, a Specific CDK8/19 Inhibitor in DNMT3A and NPM1 Mutation Positive AML and HR-MDS

    PDF Download

  • Phase 1/2 Study of SEL24/MEN1703, a First-In-Class Dual PIM/FLT3 Kinase Inhibitor, in Patients with IDH1/2-Mutated Acute Myeloid Leukemia: the DIAMOND-01 Trial

    PDF Download

American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, June 3-7, 2022

  • Phase 1/2 study of SEL24/MEN1703, a first-in-class dual PIM/FLT3 kinase inhibitor, in patients with IDH1/2-mutated acute myeloid leukemia: the DIAMOND-01 trial

    PDF Download

  • Phase I/II trial of RVU120 (SEL120), a CDK8/CDK19 inhibitor in patients with relapsed/refractory metastatic or advanced solid tumors

    PDF Download
Więcej