AMNYS-51

AMNYS-51 

ClinicalTrials.gov ID NCT05052255 

Tytuł badania: Otwarte badanie fazy I/II prowadzone z pojedynczym lekiem, badające bezpieczeństwo i skuteczność RVU120 (SEL120) u pacjentów z nawrotowymi/opornymi na leczenie przerzutami lub zaawansowanymi guzami litymi.

Populacja pacjentów: kobiety i mężczyźni powyżej 18 r.ż.

Projekt badania: Faza zwiększania dawki (część 1)  będzie kontynuowana fazą ekspansji (część 2). Część 1 oceni bezpieczeństwo/tolerancję i farmakokinetykę rosnących dawek RVU120 (SEL120) podawanych w pojedynczej dawce co drugi dzień (7 dawek w cyklu 3-tygodniowym). W części 2 zgromadzone zostaną dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa, farmakokinetyki i skuteczności stosowania zalecanej dawki u pacjentów z typami nowotworów wybranymi w Części 1.

Lek badany: RVU120, wenetoklaks

Kryteria udziału: 

Kryteria włączenia 

Kryteria włączenia do części 1 i części 2  

1. Wiek 18 lat lub więcej;

2. Złośliwy guz lity potwierdzony w badaniu histologicznym lub/i udokumentowany zaawansowany lub przerzutowy guz lity, w przypadku którego wyczerpano możliwości uzyskania odpowiedzi na wcześniejsze leczenie z użyciem dostępnych standardowych metod w danym kraju i/lub progresja z przynajmniej jednej poprzedniej systemowej terapii i niekwalifikowanie się do dalszej dostępne terapii. 

3. Choroba mierzalna lub możliwa do oceny według kryteriów RECIST wer. 1.1 

4. Stan sprawności w skali ECOG równy 0-2 

5. Szacowany oczekiwany czas przeżycia wynoszący co najmniej 12 tygodni;

6. Ustąpienie działań toksycznych będących skutkiem wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego do stopnia ≤1 (zgodnie z definicją zawartą w kryteriach NCI CTCAE wer. 5.0, Załącznik 2 Protokołu), z wyjątkiem łysienia, limfopenii uznanej za nieistotną klinicznie,  neurotoksyczności czuciowej i zaburzenia erekcji stopnia mniejszego lub równego 2;

7. Co najmniej 4-tygodniowa przerwa pomiędzy ostatnim otrzymanym zabiegiem radioterapii a pierwszym zaplanowanym dniem podania dawki preparatu RVU120 (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej, która jest dozwolona do 2 tygodni przed planowanym pierwszym dniem dawkowania);

8. Całkowita rekonwalescencja po poważnym zabiegu chirurgicznym (akceptowalna jest stabilizacja i działania toksyczne stopnia <2);

9. Co najmniej 2 tygodnie po zastosowaniu dużych dawek kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo (dozwolone jest jednak przyjmowanie małych dawek kortykosteroidów <20 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego leku na dobę)

10. Następujące wyniki badań laboratoryjnych wykonanych podczas oceny przesiewowej oraz w C1 D1 przed podaniem leku:

• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 x 109/L bez zastosowania wspomagającego czynnika stymulującego wzrost kolonii
• Liczba płytek krwi ≥100 x 109/L ;
• Tylko dla Części 1: Stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (lub ≥2,2 mmol/L bez przetoczenia krwi w ciągu 4 tygodni);
• Stężenie albuminy ≥30 g/L (3.0 g/dL);
• Stężenie bilirubiny całkowitej <1,5-krotności górnej granicy normy (GGN);
• Stężenie AST (SGOT) ≤3 x GGN; ALT (SGPT) ≤3 x GGN; ( ≤5 x GGN w przypadku pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z przerzutami do wątroby) ALP ≤5 x GGN; pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi z przerzutami do kości lub wątroby
• Klirens kreatyniny ≥60 mL/min według wzoru Cockrofta-Gaulta
• Prawidłowe parametry krzepnięcia krwi (podwyższony INR, czas protrombinowy lub APTT<1,3 x akceptowalna GGN);

11. Frakcja wyrzutowa lewej komory > 50 % w badaniu echokardiograficznym lub MUGA

12. Możliwość przekazania archiwalnej lub świeżej próbki biopsji podczas oceny przesiewowej; w przypadku pacjentów uczestniczących w części 2 badania, wymagana jest wyjściowa biopsja guza z postępujących zmian chorobowych. 

13. W przypadku kobiet zdolnych do posiadania potomstwa (WOCBP), przed włączeniem do badania należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch akceptowalnych z medycznego punktu widzenia wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie uczestnictwa w badaniu oraz do upływu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. W tym samym okresie kobiety nie mogą również oddawać krwi ani komórek jajowych;

14. Aktywni seksualnie mężczyźni, których partnerki są zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować wysoce skuteczną barierową metodę antykoncepcji w trakcie uczestnictwa w badaniu oraz do upływu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. W tym samym okresie mężczyźni nie mogą również oddawać krwi ani nasienia.

15. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych w ramach badania, przy czym zgoda ta może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym czasie, bez żadnego uprzedzenia;

16. Zdolność do rozumienia ustalonych i nieobowiązkowych wymogów protokołu, chęć i możliwości przestrzegania procedur protokołu badania oraz podpisanie dokumentu świadomej zgody na udział w badaniu głównym przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur w ramach badania. W przypadku wszelkich nieobowiązkowych procedur pobierania próbek biopsji (tkanek i/lub krwi) i długotrwałego przechowywania próbek wymagana jest dodatkowa zgoda; 

17. Pacjenci nie mogą przyjmować leczenia przeciwnowotworowego oraz jednocześnie stosować zabronionych leków przez 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania danego leku, w zależności od tego, który z tych okresów trwa dłużej.

Dodatkowe kryteria włączenia do części 2 (grupa A1) 

18. Rozpoznanie TNBC podtypu mezenchymalnego lub MSL- potwierdzone w badaniu histopatologicznym lub cytologicznym na podstawie ostatniej analizowanej biopsji lub innej próbki do badania histopatologicznego.

Dodatkowe kryteria włączenia do części 2 (grupa A2)

19. Rozpoznanie TNBC  potwierdzone w badaniu histopatologicznym lub cytologicznym inny niż podtypu mezenchymalnego lub MSL na podstawie ostatniej analizowanej biopsji lub innej próbki do badania histopatologicznego.  

Kryteria wykluczenia: 

Ogólne kryteria wykluczenia z udziału w części 1 i części 2  

Pacjenci, u których występuje którakolwiek z wymienionych poniżej sytuacji, nie mogą być włączani do badania:

1. Aktywne przerzuty do mózgu [pacjenci z leczonymi, niepostępującymi przerzutami do mózgu, u których nie stosowano wysokich dawek kortykosteroidów (>20 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego leku) przez co najmniej 4 tygodnie mogą zostać włączeni do badania];  

2. Wcześniej przebyty lub planowany przeszczep narządu lub hematopoetycznych komórek macierzystych; 

3. Dowody na występowanie trwającego i niekontrolowanego ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego lub wirusowego oraz ostre stany zapalne (w tym zapalenie trzustki);

4. Stwierdzone zakażenie wirusem HIV z liczbą limfocytów T CD4+ mniejszą niż 350 komórek/ µL lub 

• historia AIDS określająca zakażenie oportunistyczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• przy terapii retrowirusowej trwającej krócej niż 4 tygodnie
• miano wirusa wynoszące ponad 400 kopii/mL przed włączeniem do badania
• terapia przeciwretrowirusowa
• lub profilaktyczne środki przeciwdrobnoustrojowe, które mogą powodować znaczące DDI (drug-drug interaction) lub nakładające się działania toksyczne z badanym lekiem i nie można ich zmienić na inne alternatywne środki. 

5. Stwierdzony pozytywny test lub potwierdzone aktualnie występujące aktywne zakażeniem wirusem COVID-19

6. Występująca obecnie istotna choroba wątroby, taka jak marskość wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby, aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe przetrwałe wirusowe zapalenie wątroby typu B i/lub C.

• Dodatnie wyniki testów serologicznych lub PCR w przypadku ostrego lub przewlekłego zakażenia wirusem HBV. Pacjenci u których nie można określić statusu zakażenia na podstawie wyników testów serologicznych, aby zakwalifikować się do badania muszą posiadać negatywny wynik PCR w kierunku HBV. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) 

• Pacjenci w ostrą lub przewlekłą infekcją HCV. Pacjenci, którzy mający dodatni wynik testu na przeciwciała HCV, aby zakwalifikować się do badania muszą prezentować negatywny wynik PCR w kierunku HCV.

7. Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może mieć istotny wpływ na wchłanianie preparatu RVU120 (SEL120) (np. aktywne nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół złego wchłaniania, zespół krótkiego jelita, niekontrolowane nudności, uporczywe wymioty lub biegunka). 

8. Występujące obecnie polekowe zapalenie płuc.

9. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym.

10. Przyjmowanie jakichkolwiek leków, ziołowych suplementów diety lub innych substancji (w tym palenie tytoniu), o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami lub wrażliwymi substratami CYP1A2; z wyjątkiem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych, które są stosowane w ramach standardowej opieki medycznej, bądź w celu zapobiegania zakażeniom lub ich leczenia, a także przyjmowanie innych leków uznanych za absolutnie niezbędne w opiece medycznej nad pacjentem, gdy nie można znaleźć żadnej odpowiedniej lub dostępnej alternatywnej metody, za uprzednią zgodą Dyrektora Medycznego ze strony Sponsora badania  

11. Średnia wartość pomiarów QTcF wynosząca >470 ms w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) wykonanym trzykrotnie w odstępie 5 minut od siebie na postawie formuły QTcF (Fredericia).

12. Przyjmowanie przez pacjenta aktualnie leków które mają udokumentowane w ulotce dołączonej do opakowania leku, o których wiadomo, że wiążą się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc lub wywołania zaburzeń typu Torsades de Pointes (TdP) (chyba że można zmienić te leki na ich akceptowalne alternatywne odpowiedniki lub przerwać ich stosowanie).   

Wykaz leków wydłużających odstęp QT i/lub powodujących zaburzenia typu torsades de pointes znajduje się na stronie internetowej Credible Meds https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck  – Załącznik 7 Protokołu (antybiotyki, leki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe stosowane w ramach standardowego leczenia lub w celu zapobiegania zakażeniom albo ich leczenia, a także inne leki, które uznano za absolutnie niezbędne w opiece nad pacjentem i w przypadku których nie można znaleźć odpowiedniego lub dostępnego alternatywnego odpowiednika, można zastosować po uprzednim zatwierdzeniu przez Dyrektora Medycznego badania ze strony Sponsora);

13. Pacjenci z istotną klinicznie chorobą układu sercowo-naczyniowego. Należą do nich: Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa <6 miesięcy przed włączeniem do badania; zastoinowa niewydolność serca klasy III lub wyższej wg NYHA (Załącznik 7 Protokołu); incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy; niewyrównane nadciśnienie tętnicze, ciężkie i niekontrolowane zaburzenia rytmu serca; występowanie w wywiadzie zaburzeń typu torsade de pointes lub zespołu wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub QTc >470 ms;  

14. Jakikolwiek inny występujący w przeszłości lub obecnie stan medyczny, choroba współistniejąca, przebyte zabiegi chirurgiczne, wyniki badania przedmiotowego lub zapisu EKG, nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych lub okoliczności upośledzające (np. uzależnienie od alkoholu lub narkotyków), które w opinii badacza mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta lub mogą utrudniać realizację celów badania;

15. Kobiety będące w ciąży lub karmiące piersią;

16. Dodatkowe kryteria wykluczenia dla części 2, grupy A1 i grupy A2: 

17. Występowanie w przeszłości nowotworów złośliwych innych niż TNBC, o ile pacjent nie jest wolny od choroby przez 5 lat przed oceną przesiewową. Wyjątki dla tego >5-letniego okresu obejmują  występowanie w wywiadzie następujących nowotworów:

• podstawnokomórkowy rak skóry;
• płaskonabłonkowy rak skóry bez obecności przerzutów;
• rak szyjki macicy in situ; 
• rak piersi in situ;
• rak pęcherza moczowego in situ;
• przypadkowo wykryty w badaniu histopatologicznym rak gruczołu 
• krokowego (TNM stadium T1a lub T1b) 

18. Więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia systemowego choroby przerzutowej 

Kryteria udziału są weryfikowane przez badacza. Udział w badaniu zależy od spełnienia wszystkich kryteriów włączenia i niespełnieniu żadnego z kryteriów wyłączenia. Podane kryteria mogą nie być pełną listą.   

Kontakt do ośrodków badawczych: