• Najnowsze dane dotyczące syntetycznej letalności, w tym programu PRMT5 w przypadku nowotworów z deficytem MTAP, inhibitorów WRN w leczeniu niestabilnych mikrosatelitarnie (MSI-H) guzów, a także swojej nowatorskiej platformy syntetycznej letalności opartej na komórkach pierwotnych nowotworów. 
• Poster naukowy prezentujący synergistyczne działanie RVU120 w skojarzeniu z ruksolitynibem (RUX) w celowanym leczeniu nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN). 
• Prezentacja Partnera Ryvu, Grupy Menarini, przedstawiająca dane przedkliniczne dla projektu MEN1703 (SEL24), które wykazały obiecującą aktywność przeciwnowotworową w przedklinicznych modelach mielofibrozy, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z ruksolitynibem. 

 

Ryvu Therapeutics S.A. (GPW: RVU), firma biotechnologiczna, której misją jest odkrywanie i rozwój nowych terapii z obszaru onkologii przedstawiła dane przedkliniczne dla projektu PRMT5 oraz platformy syntetycznej letalności, a także dla programu MEN1703 (SEL24), które zostaną zaprezentowane w dniach 7 – 10 kwietnia podczas dorocznej konferencji AACR w San Diego, USA.   

“Jesteśmy podekscytowani możliwością zaprezentowania najnowszych danych przedklinicznych, które ukazują nasz znaczący postęp w rozwijaniu nowatorskich terapii małocząsteczkowych w dziedzinie onkologii. W tym roku zaprezentujemy dane z najbardziej zaawansowanego a zarazem flagowego projektu przedklinicznego Ryvu z obszaru syntetycznej letalności, skoncentrowanego na MTA-kooperacyjnych inhibitorach PRMT5. Nasze inhibitory PRMT5 wykazały niezwykłą skuteczność oraz selektywność w modelach przedklinicznych guzów z delecją genu MTAP, co stanowi mocne podstawy do ich dalszego rozwoju.” – powiedział dr Krzysztof Brzózka, dyrektor naukowy Ryvu Therapeutics. „W trakcie tegorocznej konferencji AACR zaprezentujemy również dane pochodzące z innych projektów realizowanych w ramach naszej platformy syntetycznej letalności.  Dane te podkreślają solidną i selektywną skuteczność w przypadku szerokiej gamy nowotworów i spersonalizowanych terapii”. 

 

Szczegóły prezentacji posterowych: 

Tytuł abstraktu: “Discovery of novel MTA-cooperative PRMT5 inhibitors as targeted therapeutics for MTAP-deleted cancers.”
Nazwa sesji: HDAC and Methyltransferase Inhibitors
Szczegóły sesji: 9 kwietnia 2024 (wtorek), 9:00 – 12:30 EST (wtorek, 18:00 – 20:30 CET)
Numer posteru: 4598 

Kodelecję MTAP obserwuje się w około 80-90% nowotworów z homozygotyczną delecją CDKN2A, co stanowi 10-15% wszystkich ludzkich nowotworów. Te typy nowotworów, w tym niedrobnokomórkowy rak płuc, gruczolakorak trzustki, glejak wielopostaciowy i międzybłoniak, charakteryzują się złym rokowaniem, co podkreśla znaczne niezaspokojone potrzeby medyczne w tym obszarze. Delecja MTAP prowadzi do znacznej akumulacji metylotioadenozyny (MTA) w komórkach. MTA w wysokich stężeniach selektywnie hamuje enzym metylotransferazę PRMT5. W rezultacie, ogólny poziom symetrycznej dimetylacji argininy w całym proteomie jest zmniejszony, co sprawia, że komórki z delecją MTAP są bardziej podatne na terapeutyczne celowanie w PRMT5.  

Ryvu opracowało potencjalnie najlepsze w swojej klasie MTA-kooperatywne inhibitory PRMT5, wykazujące korzystne właściwości lekopodobne (ang. Drug-like) i skuteczne hamowanie PRMT5 w zależności od wiązania MTA. Oparta o strukturę krystaliczną optymalizacja cząsteczki wiodącej umożliwiła szybką ekspansję i dostarczenie dwóch niezależnych serii związków chemicznych o nowym IP, charakteryzujących się wysokim zaangażowaniem celów molekularnych w komórkach i selektywną aktywnością w liniach komórkowych z delecją MTAP, wraz z korzystnymi profilami DMPK umożliwiającymi podawanie doustne. Porównano działanie przeciwnowotworowe in vitro i in vivo w guzach z delecją MTAP. Korelację pomiędzy ekspozycją na związek a efektem na target molekularny potwierdzono w badaniach PK/PD i skuteczności przeciwnowotworowej. Przeprowadzone badania potwierdzają, że MTA-kooperatywne inhibitory PRMT5 wywierają silny syntetycznie letalny fenotyp w nowotworach z delecją MTAP, oferując obiecujące możliwości terapeutyczne dla dużej populacji pacjentów.  

 

Tytuł abstraktu: “A comprehensive platform for identification of KRAS-specific synthetic lethal targets using patient-derived cells.”
Nazwa sesji: New Targets, Technologies, and Drug Delivery Systems
Szczegóły sesji: 9 kwietnia 2024 (wtorek), 9:00 – 12:30 EST, (wtorek, 18:00 – 20:30 CET)
Numer posteru: 4684 

Ryvu stworzyło innowacyjną platformę odkrywania nowych celów terapeutycznych, łączącą wysoką przepustowość z potencjałem translacyjnym modeli tradycyjnie zarezerwowanych dla późniejszych etapów rozwoju leków. Nasze podejście wykorzystuje zalety pierwotnych komórek w leczeniu raka, skupiając się szczególnie na raku jelita grubego (RJG). Wykorzystując modele komórkowe wyprowadzone z ludzkich komórek macierzystych, ksenoprzeszczepy komórek nowotworowych pobranych od pacjentów oraz próbki kliniczne, stworzyliśmy przełomowe podejście do identyfikacji syntetycznie letalnych celów terapeutycznych. Integrujemy technologię CRISPR/Cas9, przesiewowe badania fenotypowe, sekwencjonowanie RNA oraz DNA, umożliwiając szybką identyfikację słabych punktów molekularnych. Prezentujemy wyniki uzyskane z wyprowadzonych modeli nowotworu jelita grubego, posiadających mutacje bardzo często występujące w RJG, w tym mutację KRAS G12D. Warto zauważyć, że wykorzystanie również normalnych komórek macierzystych jelita ułatwia identyfikację genów istotnych jedynie dla komórek nowotworowych, wzmacniając precyzyjne ukierunkowanie nowych odkryć. Nasza uniwersalna platforma medycyny spersonalizowanej znajdzie zastosowanie w różnych typach nowotworu. Poprzez identyfikację celów syntetycznie letalnych dla mutacji w KRAS, torujemy drogę dla nowych odkryć, jednocześnie oferując nadzieję dla pacjentów walczących z tą heterogeniczną chorobą. 

  

Tytuł abstraktu: “Discovery of WRN inhibitors as targeted therapy in the treatment of microsatellite unstable (MSI-H) tumors.”
Nazwa sesji: Novel Antitumor Agents 4
Szczegóły sesji: 9 kwietnia 2024 (wtorek),01:30 – 05:00 EST, (wtorek/środa, 22:30 – 2:00 CET)
Numer posteru: 5942 

Syntetyczna śmiertelność wynikająca z hamowania białka helikazy WRN została udowodniona w nowotworach charakteryzujących się wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H). Ta niestabilność wywołana jest zaburzeniem w systemie naprawy błędnie sparowanych zasad azotowych nici DNA (ang. Mismatch Repair, MMR). Zjawisko to występuje szczególnie często w przypadku 10–30% raka jelita grubego, żołądka, endometrium i jajnika. 

Optymalizacja oparta na strukturze, przeprowadzona w Ryvu, ułatwiła szybką rozbudowę serii chemicznej i dostarczenie biblioteki analogów z nowatorską własnością intelektualną (IP), wykazujących aktywność komórkową i selektywność względem innych członków rodziny helikaz RecQ. Właściwości farmakokinetyczne reprezentanta serii chemicznej pozwoliły na przeprowadzenie badań in vivo, które potwierdziły skuteczność naszych związków w modelu zwierzęcym MSI-H raka ksenoprzeszczepu. Dane te stanowią farmakologiczny dowód na słuszność konceptu syntetycznej śmiertelności działania naszych inhibitorów i wspierają hamowanie WRN jako nową, ukierunkowaną terapię onkologiczną. 

  

Tytuł abstraktu: “Combination JAK1/2 and CDK8/19 inhibition demonstrates enhanced efficacy in myeloproliferative neoplasms.”
Nazwa sesji: Targeted, Combination, and Differentiation Therapies
Szczegóły sesji: 10 kwietnia 2024 (środa), 9:00 – 12:30 EST, (środa, 18:00 – 20:30 CET)
Numer posteru: 7225 

Prezentacja, przygotowana we współpracy z zespołem profesora Raajita Rampala z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, obejmuje ocenę aktywności RVU120, wysoce selektywnego i silnego inhibitora CDK8/19, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z Ruksolytinibem (RUX), inhibitorem JAK1/2 w leczeniu nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN) oraz czerwienicy prawdziwej (PV) wykazującej oporność lub nietolerancję na hydroksymocznik. Połączenie RVU120 i RUX wykazało synergię biochemiczną i zróżnicowane hamowanie fosforylacji STAT5 in vitro. Ponadto, leczenie in vivo RVU120/RUX+RVU120 spowodowało znaczące zmniejszenie objawów choroby (rozmiar śledziony, liczba białych krwinek, poziom zwłóknienia, hematopoeza) w porównaniu z grupą kontrolną lub traktowaną jedynie RUX. Dane te sugerują, że równoczesne hamowanie JAK1/2 i CDK8/19 może stanowić potencjalną, nową strategię terapeutyczną w MPN. Dodatkowe prace nad oceną zmian w ilości nowo zsyntetyzowanego RNA oraz profilami cytokin mogą pozwolić na wyjaśnienie specyficznych mechanizmów synergii między badanymi związkami.  

  

Tytuł abstraktu: “MEN1703/SEL24 exhibits promising antitumoral activity in preclinical models of myelofibrosis both as single agent and combined with ruxolitinib.”
Nazwa sesji: Novel Antitumor Agents 2
Szczegóły sesji: 7 kwietnia 2024 (niedziela) 01:30 – 05:00 EST, (niedziela/poniedziałek, 22:30 – 02:00 CET)
Numer posteru: 665 

MEN1703 (SEL24) to doustny, pierwszy w swojej klasie, dualny inhibitor kinaz PIM/FLT3 rozwijany w celu leczenia nowotworów układu krwiotwórczego. Celem prezentowanego badania jest określenie skuteczności samego MEN1703 oraz w skojarzeniu z Ruksolitynibem (RUX inhibitorem JAK) w przedklinicznych modelach mielofibrozy (MF) oraz wyjaśnienie leżących u podstaw jego działania szlaków sygnałowych. MEN1703 wykazał skuteczność przeciwnowotworową w modelach przedklinicznych MF, wykazując aktywność in vitro w stężeniach istotnych klinicznie. Co ważne, połączenie MEN1703 ze standardowym leczeniem RUX wykazało efekt synergistyczny, a analizy molekularne potwierdziły hamowanie docelowych szlaków PIM. Wyniki potwierdzają potencjał terapeutyczny oraz znaczenie MEN1703 w strategiach leczenia mielofibrozy.