RVU305

RVU305, potencjalnie najlepszy w swojej klasie, przepuszczalny do mózgu, MTA-kooperatywny inhibitor PRMT5, znajdujący się obecnie na etapie badań przedklinicznych pakietu IND/CTA, wykazuje znaczący potencjał w zwalczaniu nowotworów z delecją MTAP.

W badaniach przedklinicznych RVU305 skutecznie hamował wzrost guza w modelach nowotworów MTAP-null bez wpływu na zdrowe komórki. Skuteczność RVU305 została potwierdzona przez zmiany farmakodynamiczne zaobserwowane w tkance nowotworowej. RVU305 wykazał również zdolność przenikania do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przy przewidywanej skutecznej ekspozycji w mózgu u makaków (małp cynomolgus).

Wyniki te pozycjonują RVU305 jako obiecującą opcję terapeutyczną dla pacjentów z nowotworami pozbawionymi genu MTAP, w tym z glejakiem. 

RVU305 celuje w nowotwory charakteryzujące się delecją genu metabolicznego MTAP, występującą w około 10–15% wszystkich nowotworów u ludzi. Delecja ta prowadzi do znacznej akumulacji metylotioadenozyny (MTA) w komórkach. W wysokich stężeniach MTA działa jako wysoce selektywny inhibitor metylotransferazy PRMT5, specyficznie konkurując z jej substratem, S-adenozylometioniną (SAM).

W komórkach dotkniętych delecją MTAP, akumulacja MTA powoduje częściowe zahamowanie funkcji metylacyjnej PRMT5. To zahamowanie w konsekwencji zmniejsza poziom symetrycznej dimetylacji argininy w całym proteomie, co z kolei zwiększa podatność komórek na zmiany aktywności metylosomu. RVU305, to MTA-kooperatywny inhibitor PRMT5, które selektywnie hamuje wzrost komórek nowotworowych z delecjami MTAP, oszczędzając jednocześnie normalne komórki. 

Rysunek: Delecja MTAP prowadzi do zahamowania PRMT5 wskutek wewnątrzkomórkowej akumulacji metylotioadenozyny (MTA).

Ukierunkowanie terapii na nowotwory z delecją MTAP

Kluczowe uzasadnienie i MOA: 

MTA-kooperatywne inhibitory PRMT5 wykazują fenotyp syntetycznie letalny w komórkach z delecją genu MTAP. 

Najlepszy w swojej klasie potencjał oparty jest na solidnej, wieloparametrowej optymalizacji z naciskiem na selektywność i aktywność:      

  • Aktywność antyproliferacyjna: wykazana in vitro w komórkach pozbawionych MTAP; wysoka aktywność i skuteczność w dużym panelu linii komórkowych 
  • Skuteczność przeciwnowotworowa: osiągnięta in vivo w modelach CDX z potwierdzonym biomarkerem PD (SDMA) 
  • Przepuszczalność do mózgu: obserwowana u małp cynomolgus 
  • Korzystny profil PK i bezpieczeństwa: wykazany u wielu gatunków 
Wskazania nowotworowe: 

Delecje genu MTAP występują w nawet 15% wszystkich nowotworów, w tym raka płuc, trzustki, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), raka pęcherza moczowego oraz przełyku. Szczególnie wysoką częstość obserwuje się w glejaku wielopostaciowym (GBM), gdzie mogą występować aż w 50% przypadków. 

Obecnie trwające prace translacyjne, prowadzące do zróżnicowanej strategii klinicznej, będą wspierać wybór: 

  • Wskazania/typu nowotworu 
  • Partnerów dla leków w kombinacji  
  • Subpopulacji pacjentów 
Status: 

Ukończenie badań przedklinicznych pakietu IND/CTA w 2 poł. 2025 r. 

 

Program przedkliniczny

program

wskazanie

faza odkrycia

faza przedkliniczna

faza I

faza II

partner

program

RVU305 (MTA-kooperacyjne PRMT5)

wskazanie

Guzy z delecją MTAP

faza odkrycia

faza przedkliniczna

faza I

faza II

Kontakt

DLA PRACOWNIKÓW MEDYCZNYCH I BADACZY

Jeśli jesteś pracownikiem służby zdrowia, badaczem biorącym udział w badaniu RYVU lub chcesz uzyskać informacje o tym, jak zostać badaczem, skontaktuj się z nami pod adresem [email protected] lub skorzystaj z formularza kontaktowego.